ГЯФ: регуляционная иерархия: HNF1 и HNF4альфа
Между ГЯФ существует регуляционная иерархия. Наиболее полно изучена взаимосвязь между экспрессией HNF1 и HNF4a . Это подтверждают опыты на мышах с делецией локуса hsdr-1 на хромосоме 7 ( C14CoS - albino deletion mice ). У животных с такой делецией значительно подавлена экспрессия многих генов, специфичных для печени , они умирают вскоре после рождения. Скорость транскрипции генов HNF1 и HNF4альфа у таких мышей составляет соответственно 20 и 10% нормы, скорость транскрипции C/EBP снижена в 2 раза. Транскрипция остальных ГЯФ изменяется незначительно, что указывает на то, что их экспрессия регулируется независимо [ Tonjes R.R. et al, 1992 ].
В промоторе гена HNF1 выявлены сайты связывания HNF4 , HNF3 и AP-1 [ Tian J.M. and Schibler U., 1991 ]. Мутации в сайте связывания HNF4 приводят к падению уровня экспрессии HNF1 на 95%, а повреждение сайтов HNF3 - на 33%. В дедифференцированных гепатомных клеточных линиях и межклеточных гибридах утрата гепатоцитарного фенотипа обычно сопровождается падением синтеза HNF4a и HNF1, а трансфекция экспрессирующего вектора HNF4a восстанавливает экспрессию генов, специфичных для печени, и HNF1 [ Kuo C.J. et al, 1992 , Bulla G.A. and Foumier R.E., 1994 , Spath G.F. and Weiss M.C., 1997 , Spath G.F. and Weiss M.C., 1998 ]. Экспрессия гена HNF1 в таких клетках не связана с экспрессией факторов семейства HNF3. В некоторых линиях клеток индукция транскрипционной активности AP-1 в несколько раз повышает активационный эффект HNF4a [ Kuo C.J. et al, 1992 ].
При инактивации гена HNF1 in vivo уровень экспрессии HNF4a снижается несущественно [ Pontoglio M. et al, 1996 ]. Все эти данные, а также динамика появления ГЯФ в онтогенезе указывают на то, что если HNF1 и участвует в регуляции экспрессии гена HNF4a in vivo, то лишь на поздних стадиях развития, при установлении уровня его экспрессии во взрослом организме.
Смотрите также:
