Фармакогенетика: общее представление
Фармакогенетика (pharmacogenetics) [греч. pharmakon — лекарство и genetikos — относящийся к рождению, происхождению] — составная часть медицинской генетики, фармакологии и биохимии, занимающаяся изучением генетически детерминированных реакций организма на лекарственные средства. Термин «Фармакогенетика» предложен в 1959 г. Ф. Фогелем.
Фармакогенетика изучает значение наследственности в реакции организма на лекарства . Этот раздел медицинской генетики включает в себя все вопросы, относящихся в изучению наследственных различий в реакциях организма на лекарства. При этом речь идет не только о клинически выраженных патологических реакциях у отдельных лиц на лекарства, но и о механизмах толерантности к лекарствам, о парадоксальных реакциях. Любые фармакогенетические реакции развиваются на основе широкого генетического полиморфизма в человеческих популяциях, эволюционного сформировавшегося до появления применяемых теперь фармакологических средств. Прогрессу фармакогенетики способствовали два принципиальных подхода:
1)понимание фармакогенетических закономерностей на основе различий в метаболизме лекарств;
2) объяснение различий в реакциях на лекарства различиями органов-мишеней, клеток или рецепторов. Успехи, достигнутые фармакогенетикой, позволили клинически понять лекарственную толерантность и повышенную чувствительность к препаратам у отдельных лиц. От прогресса в фармакогенетики во многом зависит индивидуализация лечебных мероприятий (выбор аналога, доза, способ введения).
Из врачебной практики хорошо известна значительная вариабельность в эффективности и побочных действиях лекарств среди разных групп населения и разных лиц. При введении стандартной дозы лекарства концентрация его в крови у некоторых лиц через определенный промежуток времени оказывается ниже оптимальной, а у других пациентов достигает токсического уровня. Такие кривые с одной модой свидетельствуют либо о полигенном характере наследования признака, либо о средовых влияниях разной степени выраженности. Поэтому возникает вопрос, а есть ли генетическая компонента, определяющая концентрацию лекарств в крови. С помощью близнецового и клинико-генеалогического методов обнаружено, что такая вариабельность в значительной степени детерминирована генетически.
Судьба лекарства в организме обусловлена биотрансформацией или такими процессами, как всасывание, распределение (по органам, клеткам, органеллам), взаимодействие с рецепторами, метаболизм и выведение. Все ступени фармакокинетического процесса осуществляются с помощью специфических и неспецифических ферментов, которые, несомненно, контролируются генетически. Учитывая широкий балансированный полиморфизм человеческих популяций, можно предполагать, что судьба каждого лекарства на каком-то фармакокинетическом этапе связана с полиморфной системой фермента или белка. Это и обусловливает разнородные реакции индивидов на лекарства. Во многих работах показано, что судьба большинства лекарств определяется функционированием нескольких взаимодействующих генов, поэтому кривые распределения индивидов в зависимости от концентрации лекарств в их крови при введении стандартной дозы и соответствуют кривым полигенного наследования.
Наследственные различия описаны для всех составных частей фармакокинетического процесса (всасывание, распределение по органам и тканям, взаимодействие с рецептором или мишенью и т.д). Их можно проиллюстрировать примерами внутриклассовых коэффициентов корреляции для степени выведения лекарств между парами моно- и дизиготных близнецов. У монозиготных близнецов эти показатели намного выше, чем у дизиготных. Расчеты, основанные на сопоставление коэффициентов корреляции, показывают, что наличие генетического контроля процессов выведения многих лекарств не вызывает сомнений. Коэффициент наследуемости этого признака для многих лекарств близок к 1 (например, для антипирина и фенилбутазона - 0,99, для дикумарола и аспирина - 0,98). Подобный вывод сделан на основе результатов применения не только близнецового, но и клинико-генеалогического метода в отношении и других лекарств. В настоящее время еще неясно, имеется ли корреляция в скорости выведения различных лекарств у одного и того же индивида. Предварительные исследования не привели к определенному заключению. Реакции на лекарства (эффективность, скорость его выведения или другие фармакокинетические параметры) среди большой группы обследованных не всегда мономодальны. Кривые с двухпиковым распределением свидетельствуют об атипичной реакции определенной группы лиц на лекарство, т.е. отражают наследственные различия в чувствительности. Именно эти формы чаще всего приводят как примеры фармакогенетических вариантов. На основе их анализа сформулированы основные положения фармакогенетики.
Смотрите также:
