SOD1 (СОД-1): роль в окислительном стрессе и развитии БДН
Gene: [21q221/SOD1] superoxide dismutase 1, soluble
В 1993 году Rosen и др. ( Rosen ea 1993 ) провели анализ сцепления между геном, кодирующим цитоплазматическую Cu/Zn СОД , и семейной формой БДН . При этом было обнаружено крайне тесное сцепление между заболеванием и геном СОД1 - при нулевой частоте рекомбинации значение коэффициента lod score достигло 6,8. Это позволило авторам сделать вывод о вовлеченности гена СОД1 в патогенез БДН и перейти к прямому поиску мутаций в этом гене у больных БДН. В результате проведенных исследований мутации данного гена выявлены в 14-25% случаев семейной формы БДН ( De Belleroche ea 199? , Rosen ea 1993 ), а также у 5-7% больных со спорадической формой БДН. Всего к настоящему времени описано более 60 мутаций в данном гене ( Andersen ea 1997 ). 52 из них являются миссенс мутациями, при которых замена одного нуклеотида на другой не приводит к изменению длины полипептидной молекулы. Большинство из этих мутаций расположено в экзоне 4. Помимо этого обнаружены делеционные или инсерционные мутации, расположенные в 126-133 кодонах, а также мутация сплайсинга в 3'-терминальном конце интрона 4. Данные мутации приводят к сдвигу рамки считывания и изменению длины полипептида. Молекулярный механизм, приводящий к развитию патологичесих процессов в мотонейроне, а в дальнейшем и к гибели клетки, пока неизвестен.
Rosen и др. высказали две гипотезы о возможных механизмах развития заболевания в результате мутации в гене СОД1. Cогласно первой, мутации ведут к снижению активности фермента и накоплению в клетке токсичных свободнорадикальных соединений. По второй гипотезе мутации, напротив, активируют СОД1 и тем самым вызывают повышение уровня перекисных соединений и образование токсичных ОН радикалов.
Обе гипотезы нашли свое экспериментальное подтверждение ( Gurney ea 1994 , Pardo ea 1995 , Rothstein ea 1994 ). Однако в некоторых случаях мутации не приводят к изменению активности фермента, либо активность изменяется настолько мало, что не влияет на функциональное состояние мотонейронов. Отсутствие корреляций между изменением генотипа и активностью фермента заставило многих авторов высказать мнение о том, что развитие БДН скорее всего связано с неким новым цитотоксическим свойством мутантной молекулы белка СОД. Но механизм, посредством которого мутации в гене СОД1 вызывают заболевание, пока неизвестен ( Andersen ea 1995 , Borchelt ea 1995 , Bowling ea 1995 , Esteban ea 1994 , Gurney ea 1994 , Rabizadeh ea 1995 , Radunovic ea 1996 , Swash ea 1995 ).
Преобладающим является аутосомно-доминантный характер наследования мутаций ( Haberlandt ea 1961 , Husquinet ea 1980 ), хотя были выявлены семьи с рецессивным и Х-сцепленным наследованием ( Wilkins ea 1977 ).
В основном все мутации являются редкими. Исключение составляет мутация с заменой в 90 положении аспарагина на аланин, которая является наиболее распространенной и впервые была обнаружена в Швеции и Финляндии ( Andersen ea 1995 )
Мутация D90А является необычной мутацией. Во-первых, установлено, что специфическая активность мутантных молекул фермента не изменяется. Во-вторых, было показано, что мутация D90А имеет различные паттерны наследования в различных этнических группах. В Скандинавии, центральной Германии, южной Франции и южной Италии мутация D90А наследуется по аутосомно-рецессивному типу, в то время как в Бельгии, центральной Франции и Великобритании преобладает аутосомно-доминантный характер наследования. Кроме того, было обнаружено, что в северой Швеции, Финляндии мутация D90А в гетерозиготном состоянии встречается с частотой 1-2,8% ( Andersen ea 2000 ). До сих пор остается неизвестным, что определяет такой разный тип наследования БДН у больных с одной и той же миссенс заменой. Было выдвинуто предположение, что это связано с другими особенностями гена СОД1, например, со структурной организацией промотора и, соответственно, с разным уровнем экспрессии мутантной СОД1. Это подтверждается данными Al-Chalabi и др. ( Al-Chalabi ea 1998 ) о том, что эта мутация в доминантном и рецессивном состоянии ассоциирована с разными полиморфными гаплотипами гена СОД1.
В результате ряда исследований было обнаружено, что у больных, не имеющих мутации в гене СОД1, может наблюдаться оксидативное повреждение мотонейрона ( Landeghem ea 1999 ). Это позволило сделать предположение о влиянии другого типа фермента (Mn-СОД) на патогенез БДН.
Смотрите также:
