p53 Белки: центральный домен (100-300)
Центральная часть белка имеет максимальную гомологию у разных организмов и содержит остальные четыре консервативных домена. В ней можно выделить несколько заряженых аминокислотных остатков и три гидрофобных участка. Центральный домен р53 между аминокислотами 100 и 300 принимает непосредственное участие в узнавании и связывании со специфическими последовательностями ДНК [ Cho, ea 1994 ]. Структура этого домена играет исключительную роль в проявлении активности р53 в качестве транскрипционного фактора . Именно в этом домене картируется подавляющее большинство миссенс-мутаций гена р53, обнаруживаемых при различных злокачественных заболеваниях человека. При этом наблюдаются две характерные особенности. С одной стороны, почти каждая аминокислота этого домена с той или иной частотой может мутировать в опухолях и давать белок с нарушенной активностью. Тот факт, что любые изменения структуры данного участка приводят к нарушению функции белка, свидетельствует об исключительной хрупкости конформации р53, которая определяется именно центральной частью молекулы. С другой стороны, в центральном участке р53 выявлены горячие точки, по которым мутации происходят с повышенной частотой. Рентгеноструктурный анализ комплекса ДНК с ДНК-связывающим доменом р53 указывает на то, что именно аминокислоты горячих точек вовлечены в непосредственный контакт со специфической последовательностью ДНК [ Cho, ea 1994 ]. Хрупкость конформации ДНК-связывающего домена р53 отражается и в изменении антигенных эпитопов. Многие мутантные белки утрачивают эпитоп для моноклональных антител РАb1620 [ Milner, ea 1987 , Cook, ea 1990 ], зато одновременно приобретают эпитоп, узнаваемый моноклональными антителами РАЬ240 [ Gannon, ea 199? ]. Данная пара моноклональных антител является важным диагностическим инструментом, позволяющим регистрировать изменения конформации p53 не только мутантного белка, но и неповрежденного р53, находящегося в различных физиологических состояниях [ Milner, ea 1994 ].
Смотрите также:
