TRADD-TRAF2 структурные основы взаимодействия


В настоящей статье мы приводим структурные данные, приводящие, в сочетании с другими биологическими экспериментами, к углубленному пониманию сложного механизма сигнала ТRAF. С помощью определения кристаллической структуры комплекса между N-концевым доменом TRADD (TRADD-N) и TRAF-домена TRAF2 мы обнаружили новый тип взаимодействия, опосредуемый относительно протяженной поверхностью взаимодействия белков. Это отличается от линейных взаимодействий с помощью мотива рецептора TRAF2 , показанных ранее нами и другими ( McWhirter и др., 1999 : Park и др., 1999 ; Ye и др., 1999 ).

Далее мы с помощью характеристики взаимодействий природной и мутантной форм TRADD-TRAF2 с использованием биосенсорных измерений показали, что эта новая форма взаимодействий TRADD-TRAF2 предполагает существенно более высокие сродство и специфичность по сравнению с взаимодействиями TRAF2 и рецептора. Более высокое сродство взаимодействий TRADD-TRAF2 предполагает, что TRADD - более сильный возбудитель сигнала TRAF2, что в дальнейшем подтверждено нами экспериментами in vivo. Различие в сродстве также обеспечивает структурную основу для различных требований к насыщению при прямом сигнале TRAF в противоположность TRADD-опосредованному сигналу TRAF2.

В противоположность весьма случайным взаимодействиям рецепторов со многими представителями семейства TRAF нами показано, что TRADD является специфичным для TRAF1 и TRAF2. Эта специфичность TRADD предполагает более значительную роль клеточных ингибиторов каспазы cIAP при немедленном ингибировании активации каспазы в полифункциональном сигнальном комплексе TNFR1, поскольку cIAP конститутивно ассоциируются лишь с этими двумя белками TRAF. Следовательно, любое нарушение опосредуемого TRAF дополнительного действия cIAP в сигнальном комплексе TNFR1 могут возбудить TNFR1-индуцируемый апоптоз. Мы показываем, что высокое сродство и, возможно, специфичность взаимодействия TRADD-TRAF2, является решающей при супрессии апоптоза.

Смотрите также:

  • TRADD Белок адаптерный
  • TRADD-TRAF2 СИГНАЛЬНЫЙ ПУТЬ ПОДАВЛЕНИЯ АПОПТОЗА