Ген E6: мишени
Одной из главных мишеней действия гена E6 является продукт гена p53 .
Было показано, что белок гена p53 способен копреципитироваться с большим Т-антигеном вируса SV40 и продуктом раннего гена E1а аденовируса из клеток, зараженных этими вирусами [ Lane D. and Crawford L., 1979 , Sarnow P. et al, 1982 ]. На основании этого было высказано предположение о роли p53 в проявлении онкогенного потенциала данных вирусов. Оказалось, что белок E6 HPV "высокого риска" (но не "низкого риска") также способен взаимодействовать с p53 в системах in vitro [ Habbert N. et al, 1992 ].
Однако, по-видимому, биологический смысл взаимодействия вирусных генов с p53 в этих трех системах различен, поскольку для первых двух образование комплекса способствует стабилизации белка p53, а в системе с геном E6 HPV, тип 16 , период полужизни p53, наоборот, уменьшается. Это связано с тем, что происходит деградация белка p53 за счет системы убиквитина [ Scheffner M. et al, 1990 ], которая является основным фактором деградации цитозольных и ядерных белков в клетках эукариот [ Ciechanover A., 1994 ].
Для деградации p53 под действием E6 необходимо предварительное образование комплекса между E6 и одним из компонентов этого комплекса - убиквитин-протеинлигазой , обозначаемой E6-АР и имеющей молекулярную массу 105 кДа [ Scheffner M. et al, 1993 ].
Кроме того, что взаимодействие p53 с белком E6 HPV вызывает деградацию p53, E6 ингибирует такие функции дикого типа p53, как транскрипционная активация и транскрипционная репрессия, т.е. конкурирует за те функции, которые являются определяющими в выполнении p53 супрессорных функций в опухолевом росте.
В дополнение к этому показано, что E6 увеличивает уровень мутагенеза и генетической нестабильности [ White A. et al, 1994 ]. Поскольку в подавляющем большинстве карцином шейки матки (в отличие от многих других опухолей человека) отсутствуют мутации в гене p53 [ Helland A. et al, 1993 ], можно предполагать, что экспрессия белка E6 HPV "высокого риска" в итоге оказывает на p53 такое же воздействие, как и соматические мутации, т.е. потерю p53 регулируемой транскрипции и ингибирование нормального клеточного ответа на повреждения ДНК.
Смотрите также:
