CD95 (Fas/Apo1): передача сигнала
CD95 и CD95L играют важную роль в основном в трех случаях физиологии апоптоза. [ Nagata ea 1997 ]:
- переферийное удаление активированных взрослых T- клеток в конце иммунного ответа,
- убивания целей, таких как зараженные вирусом клетки или раковые клетки при помощи цитотоксигенных Т-клеток и NK- клеток ,
- убивание воспаленных клеток в "иммунноважных" структурах, таких как глаз.
Данные о биологической роли СD95 поступают от изучения определенных линий мышиных клеток и от больных людей, у которых ген, ответственный за выработку СD95 дефективен [ Nagata ea 1997 ]. Такие мутации могут привести к накоплению перефирийных лимфоидных клеток и к фатальному автоиммунному синдрому , характеризующемуся массивным увеличением лимфотических узлов .
СD95 и СD95L также причастны к патологическому подавлению иммунной реакции, именно, к удалению специфически воэдействующих на опухоль иммунных клеток в некоторых опухолях, которые интенсивно выделяют CD95L [ Hahne ea 1996 ].
Как и другие члены семейства TNF , CD95L является гомотримерной молекулой. Кристаллическая структура лимфотоксина альфа в комплексе с TNFR1 заставляет полагать, по аналогии, что каждый CD95L тример связывает три молекулы CD95 [ Smith ea 1995 , Nagata ea 1997 ]. Поскольку смертельные домены имеют склонность ассоциироваться друг с другом, присоединение лиганда к CD95 приводит к кластеризации рецепторных доменов смерти ( Рис. 2 ) Это подтверждается структурным анализом методом ядерномагнитного резонанса и генетическими исследованиями [ Huang ea 1996 ]. Адаптерный белок FADD (Mort1) (Fas-associated death domain) [ Chinnaiyan ea 1995 ] затем связывается через собственный смертельный домен с кластеризованными рецепторными доменами смерти. FADD также содержит " домен смертельного эффектора ", который привязывается к аналогичному домену, тандемно повторенному в каспазе-8 [ Boldin ea 1996 ].
При присоединении к FADD олигомеризация каспазы-8 приводит к ее активации через посредство саморазрезания [ Muzio ea 1998 ]. После этого каспаза-8 последовательно активирует эффекторные каспазы, такие как каспаза-9 - функциональный гомолог CED-3 у млекопитающих - подталкивая клетки к апоптозу.
