Ингибиторы как регуляторы каспаз
Принимая во внимание важную роль ингибиторов в регуляции сложных протеолитических систем, не удивительно обнаружить, что они также участвуют в управлении протеазами, участвующими в процессах смерти клеток. Идентификация каспазных ингибиторов явилась результатом работ по вирусам, которые сводят (редуцируют) явление апоптоза до уровня нормальной реакции клетки-хозяина на инфекцию. Были описаны три различающихся класса ингибиторов вирусов: CrmA [ Ray ea 1992 ], p35 [ Bump ea 1995 , Xue ea 1995 ], и семейство белков IAP (ингибиторы апоптоза) [ Uren ea 1998 ].
Белок вируса коровьей оспы CrmA является членом (serpin семейства) , являющегося мощным ингибитором (Ki меньше 1nM) некоторых активных инициаторных каспаз и каспаз, вовлеченных в некроз.
Бакуловирусный белок p35 не имеет известных гомологов и его селективное действие на каспазы не точно выяснено (можетбыть это белок BAF?).
Белки IAP относятся к большому семейству и только в это семейство входят представители, встречающиеся у млекопитающих. Определенные каспазные цепи воздействия белков IAP остаются неясными. Мощная, селективная ингибиция каспазы-3 и каспазы-7 наблюдалась in vitro с x-связанным IAP [ Deveraux ea 1997 ], заставляя думать что IAP'ы ингибируют апоптоз посредством ингибиции эффекторных каспаз.
Однако история не столь проста, потому что они таже предотвращают активацию этиз энзимов при сверхэкспрессии, создавая впечатление что истинными целями в клетках являются проэнзимы эффекторных каспаз или другие белки в активационном комплексе [ Deveraux ea 1998 , Seshagiri ea, 1997 ]. И наоборот, если эффекторные каспазы усиливают апоптические сигналы посредством активации инициаторных каспаз, то IAP'ы могут работать негативным регулятором этой цепи связи.
Каким образом IAP'ы и другие каспазные ингибиторы участвуют в регуляции апоптоза? По аналогии с другими протеолитическими системами, ингибиторы могут задавать пороги, которые определяют уровни концентрации активных эффекторных каспаз, необходимые для начала разборки клетки, предотвращая также таким образом последствия случайной или спонтанной активации проэнзимов. Ингибиторы также могут обеспечивать локализацию активности этих энзимов в определенных локациях клетки.
См. белок BAF (ингибитор каспаз)
Смотрите также:
