Пресенилины и апоптоз

Некоторые исследователи, изучающие пресенилины , белковые производные двух генов, мутации в которых приводят к наследственныой форме болезни альцгеймера, подозревают что эти белки могут помочь регулировать апоптоз. Раннее подтверждение поступило от Лучано ДАдамио и его коллег из Национального института аллергии и инфекционных болезней. В 1996 году они обнаружили что культивируемые нейроноподобные клетки известные как клетки РС12 , которые были созданы для проиводства пресенилина 2 , являются гораздо более чувствительным к апоптозным триггерам - включая бета-амилоид - чем нормальные клетки. Более того, оказалось что клетки РС12 соданные для получения мутантной формы пресинилина 2, которая вызывает болезнь альцгеймера, умирают еще с большей вероятностью. Это сообщение подтвердило и то, что также наблюдали и другие исследователи, когда они создавали клетки для получения пресинелинов, сказал исследователь болезни альцгеймера Руди Танзи из Гарвардской медицинской школы в Бостоне. Он и другие обсуждали, однако, что созданные клетки могут умирать потому, что они производят большое количество пресинелина, который может перегружать клеточные пути транспорта белков. Дора Ковач в группе Танзи отвергает это объяснение, по меньшей мере для мутантных пресинелинов. Она недавно обнаружила, что культивтруемые нейроны, производящие вполне обычное количество мутантного пресинелина 1 выглядят вполне здоровыми, но в то же время легко переходят в апоптоз под воздействием различных стрессов. Вопрос о том, как мутантные пресинелины могут увеличивать восприимчивость нейронов к апоптозу остается неясным. Одна возможность состоит в том, что нормальный пресинелиновый белок в действительности помогает предотвратить вхождение в апоптоз и что мутации как-то интерферируют с этой функцией. Результаты, сообщенные Жан-Пьером Роперих, Адамом Телерманом из фонда Жак- Дуссета СЕРН в Париже и их коллегами подтверждают эту картину. Они обнаружили, что два белка, вызывающие апоптоз - р53 и р21 оба выключают образование пресенилина 1 , и что подавление образования пресинелина 1 другими методами тоже способствует апоптозу. "Если клетка хочет войти в апоптоз, она должна подавить образование пресинелина 1" говорит Танзи. "Из этого следует что пресинелин 1 является антиапоптичным агентом". Это также следует из наблюдений, опубликованных в прошлом году, сначала группой Танзи, а затем и группой Д*Адамио и командой, возглавляемой Гельмутом Якобсоном из лаборатории Хоффман ЛаРоше в Базеле, Швейцария. Эти исследователи обнаружили, что в культивируемых нейронах, претерпевающих апоптоз, пресенелины подавляются каспазами , разрушающими белки энзимами, которые активируются как один из элементов процесса смерти. Одна из интерпретаций состоит в том, "что не только клетки прекращают экспрессию нового пресинелина 1", говорит Танзи, комментируя результаты французских исследователей, "но они купируют работу существующего пресинелина 1, разрезая его каспазами". Если пресинелины антиапоптичны, то видимо клетка, которая создана для производства нормальных белков погибает не от специфической активности пресинелинов, но из-за избытка белков, как подозревают некоторые исследователи. Изучение каспаз также дает указания почему мутантные формы пресинелина могут быть менее эффективными для защиты чем обычные белки: исследователи наблюдали, что они разрезаются проще, чем их нормальные аналоги. Будучи сопоставленными, говорит Танзи, эти результаты говорят о том. Что "если вы не позволите пресинелинам быть разрезанными каспазами, вы можете уменьшить число умирающих клеток".

Такая стратегия может привести к новым терапевтическим подходам, обеспечивающим блокировку разрезания пресинелинов. Подход, подобный этому, который может предохранить против как наследственной, так и гораздо более частой ненаследственной болезни альцгеймера, если каспазное разрезание (разрушение) пресинелинов играет роль в этой форме болезни. Но это очень большое "если" и в действительности сценарии относительно возможной функции пресинелинов весьма спекулятивны и еще должны быть проверены. Большинство исследователей болезни альцгеймера думают, что если апаотоз играет роль в болезни альцгеймера, он индуцируется бета-амилоид , и действие мутантных пресинелинов просто состоит в увеличении уровня бета-амилоид . Несколько лабораторий, исследующих болезнь альцгеймера, показали, что мутантные пресинелины заставляют нейроны продуцировать больше бета-амилоид , особенно в наиболее опасной форме, которая содержит 42 аминокислоты. "Из этого следовало бы что мутации в пресинелинах вызывают болезнь альцгеймера за счет генерации большого количества бета-амилоида [42] говорит исследователь болезни Бэн Волозин.

(Occam razor) Как говорится нет нужды изобретать что-то другое чтобы объяснить это. Зачем усложнять вещи? "Перед лицом этих конфликтующих взглядов и недоказанных гипотез становится ясно, что нужна дополнительная работа чтобы выяснить как - и даже в самом ли деле - апоптоз играет роль в развитии болезни альцгеймера. Но если даже окажется, что апоптоз имеет отношение к патологии альцгеймера, многие неврологи сомневаются, что его блокировка замедлит или остановит развитие болезни. "Я думаю, что апоптоз находится на очень поздней стадии цепи событий вызываемых этими патогенными ( бета-амилоид ) молекулами" говорит исследователь болезни альцгеймера Сэм Сисодиа из университета Чикаго. Сисодиа и другие считают, что к тому времени, когда развивается апоптоз, бета-амилоид успевает повредить нейроны так сильно, что они уже не восстанавливаемы и что на самом деле блокирование апоптоза, очень деликатного способа убирания поврежденных клеток, может ухудшить ситуацию, приводя к неорганизованной некротической смерти, которая триггерирует опасные воспаления.

Отсутствие хороших моделей на животных для болезни альцгеймера затрудняет разрешение этого трудного противоречия. Но имея в виду существующую надежду на хороший терапевтический эффект, исследователи болезни альцгеймера несомненно продолжат работу в этом направлении.