Ген АПФ: полиморфизм в московской популяции
При анализе инсерционно-делеционного полиморфизма гена АПФ (см. Ген АПФ: полиморфизм ) в случайной выборке из московской популяции были получены результаты, приведенные в табл. 10 (в сравнение с данными по другим популяциям). Пример определения аллелей с инсерцией (I) и делецией (D) показан на рис. 4ибсс.
Распределение генотипов гена АПФ в случайной выборке московской популяции полностью соответствует распределению Харди-Вайнберга ((2=0, 02; р(0, 9). Частота аллелей I и D в московской популяции практически не отличается от частоты этих аллелей в ряде европейских популяций, у белых американцев и австралийцев европейского происхождения. Единственное достоверное отличие было найдено при сравнении московской и китайской популяций. Частота встречаемости аллеля D в китайской популяции достоверно ниже ((2=4,42; р=0,035).
В ряде популяций европейского происхождения была установлена ассоциация между наличием аллеля D и повышенным риском развития инфаркта миокарда и гипертонии . Сравнение частоты встречаемости гомозигот по аллелю D между этими популяциями и московской популяцией представлены в табл. 11 .
Было установлено, что частота этого генотипа в московской популяции, будучи одинаковой в случайной выборке и у больных ИБС , достоверно выше, чем у здоровых лиц во Франции, Австралии и США. Более того, по частоте генотипа DD обе выборки из московской популяции близки к выборкам больных ИБС из вышеупомянутых стран - т.е. московская популяция, возможно, оказывается исходно более предрасположенной к развитию ишемической болезни сердца по данному признаку, чем перечисленные выше популяции.
В московской популяции частота аллелей I и D оказалась равна соответственно 0, 37 и 0, 63. Более подробные данные представлены в табл. 12 .
Распределение полиморфных вариантов гена АПФ оказалось практически идентичным у больных ИБС в целом и в случайной выборке. Больные ИБС были разбиты на две группы: с субнормальным и высоким уровнем апо В . Сравнение распределения аллельных вариантов и генотипов в этих двух группах позволило выявить достаточно четкую тенденцию к уменьшению частоты встречаемости аллеля I в группе больных с высоким уровнем апо В ( табл. 12 ). Однако эта тенденция не является статистически значимой, поскольку даже самая большая наблюдаемая разница в частоте гомозигот по аллелю I между группой больных с субнормальным уровнем апо В (Р=0, 18) и группой больных с высоким уровнем апо В (P=0, 06) находится на границе достоверности ((2=2, 725; p=0, 10). В случае использования более мягкого одностороннего критерия Урбаха U данная разница становится статистически значимой (U=1, 66; p=0, 0485).
Наблюдаемая тенденция отличия частоты аллельных вариантов и генотипов по инсерционно-делеционному полиморфизму в гене АПФ у больных ИБС с разным уровнем апо В в плазме крови была далее проанализирована путем сравнения среднего уровня апо В в плазме крови у лиц с разными генотипами по локусу АПФ. Полученные результаты приведены в табл. 13 . Из представленных данных видно, что в случайной выборке отсутствует какая-либо связь между уровнем апо В в плазме крови и генотипами гена АПФ. В то же время у больных ИБС (как в общей группе больных, так и в группах больных с высоким и субнормальным уровнем апо В) наблюдается четкая корреляция между уровнем апо В и частотой аллеля D. Максимальный уровень апо В наблюдается во всех группах больных у гомозигот по аллелю D. Различия в уровне апо В с разными генотипами являются статистически достоверными для общей группы больных и группы больных с субнормальным уровнем апо В. При сравнении уровня апо В в общей группе больных у лиц с генотипами II и DD t=2. 156 (p=0, 016).
При таком же сравнении в группе больных с субнормальным уровнем апо В t=2. 78 (p=0. 011). Наличие данной тенденции очевидно и для группы больных с высоким уровнем апо В, хотя эти отличия не являются статистически достоверными, так как число гомозигот по I аллелю в этой группе мало.
У больных ИБС и в случайной выборке был проведен анализ ассоциации между генотипом по гену АПФ и уровнем в плазме крови общего холестерина , холестерина ЛНП , холестерина ЛВП и триглицеридов ( табл. 14 ).
Оказалось, что у больных ИБС аллель D ассоциирован с атерогенным сдвигом липидного спектра, так как у гомозигот по аллелю D уровень ОХ , ХЛНП достоверно выше, чем у гомозигот по аллелю I (t=2,19, p=0,03; t=2,345, p=0,02 соответственно). В то же время этот полиморфизм не ассоциирован со сдвигом в уровне холестерина ЛВП и триглицеридов .
Следовательно, I/D полиморфизм гена АПФ у московских больных ассоциирован с повышенным уровнем апо В , общего холестерина и холестерина ЛНП в плазме крови , т.е. при наличии аллеля D наблюдается атерогенный сдвиг липидного спектра плазмы крови. Причины такой ассоциации пока не ясны. Можно предположить, что на сдвиг липидного спектра оказывает влияние более высокий уровень АПФ в плазме крови, который, как обнаружили Tiret и др., у гомозигот по аллелю D максимален [ Tiret L. et al., ]. По всей вероятности, при высоком уровне АПФ повышается уровень ангиотензина II , так как он является продуктом работы АПФ. Ангиотензин II - биологически активный сосудосуживающий гормон, взаимодействующий с рецепторами эндотелиальных клеток . Изменение уровня ангиотензина II, по- видимому, может приводить к изменению функциональной активности эндотелия и к снижению числа или аффинитета рецепторов ЛНП на эндотелиальных клетках. Все это, вероятно, может приводить к повышению уровня в плазме крови апо В и холестерина.
Необходимо отметить, что корреляция между аллелем D гена АПФ и атерогенным сдвигом липидного спектра наблюдается только у больных ИБС, тогда как в случайной выборке не наблюдается никаких изменений. С учетом равной частоты аллеля D у больных ИБС и в случайной выборке можно предположить, что аллель D гена АПФ не является фактором риска развития ИБС. В то же время при сформировавшейся ИБС у лиц с аллелем D наблюдается более высокий уровень в плазме крови общего холестерина и холестерина ЛНП - то есть ген АПФ влияет на тяжесть ИБС и на степень атерогенного сдвига липидного спектра плазмы крови.
Смотрите также:
