Сфингозин: взаимодействие с ДНК
Впервые возможная функциональная активность СФЗ в клетке была продемонстрирована в 1974 г. в экспериментах итальянских ученых [ Manzoli, ea 1974 ], которые обнаружили способность СФЗ взаимодействовать с ДНК и влиять на ее структуру.
Молекула СФЗ, подобно полиаминам, имеет первичную аминогруппу, которая может образовывать ионную связь с атомом кислорода фосфатной группы молекулы ДНК. Изменение структуры ДНК в результате ее взаимодействия со СФЗ приводит к изменению ее субстратной специфичности. СФЗ является ингибитором ДНК-праймазы in vitro и in vivo [ Tamiya-Koizumi, ea l997 ]. СФЗ, фитосфингозин, N,N-диметилсфингозин вызывали глубокое ингибирование очищенной ДНК-праймазы и рост лейкемических клеток HL-60, проявляя высокую цитотоксичность.
Сфинганин и цис-сфингозин, которые вызывали слабый ингибирующий эффект, не были токсичны для этих клеток, церамиды оказывали слабое ингибирующее действие как на активность фермента, так и на рост клеток [ Tamiya-Koizumi, ea l997 ]. Взаимодействие ДНК со СФЗ влияет на способность ДНК подвергаться химической модификации - метилированию [ Romanenko ea 1995 ].
Наиболее интересным и заслуживающим внимание является тот факт, что СФМ и СФЗ оказывают разнонаправленное действие на процесс гетерологичного метилирования ДНК. СФМ в зависимости от концентрации способен увеличивать или уменьшать степень метилирования ДНК, а СФЗ при всех изученных концентрациях ингибирует процесс метилирования. Не исключено, что СФЗ в силу своего специфического взаимодействия с ДНК оказывается связанным с последовательностями, которые подвергаются действию ДНК - метилаз.
Установлено, что СФЗ может соперничать с гистоном HI за связывание с ДНК. В то время как другие липиды - фосфатидовая кислота и фосфатидилглицерин - прочно связываются именно с гистоновыми белками [ Koiv, ea 1995 ].
Методом флуоресцентных зондов [ Алесенко ea 1993 ] и тепловой денатурации [ Manzoli, ea 1974 ] достоверно установлено, что СФЗ наиболее активно по сравнению с другими продуктами сфингомиелинового цикла взаимодействует с ДНК.
Он также препятствует образованию мутаций типа сдвига рамки считывания, вызываемых интеркалирующим антибиотиком карминомицином [ Соловьев ea 1995 ]. Полученные результаты дают основание предположить, что СФЗ способен препятствовать интеркаляции антибиотика в ДНК. Подобным образом СФЗ может влиять на ДНК-связывающие свойства ряда регуляторных белков, включая транскрипционные факторы и топоизомеразы .
Смотрите также:
