Канцерогенез гормональный и чувствительность тканей-мишеней: введение
Для передачи гормонального сигнала помимо самого гормона или ростового фактора должен существовать объект, на который они действуют, или ткань-мишень. Могут ли изменения гормоиочувствительности последней быть достаточными для индукции в ней новообразований? Принимая во внимание полученные сведения, представленные ниже, следует признать, что теоретически, а иногда и практически такое возможно, хотя и сам гормональный канцерогенез, и события, к нему предрасполагающие, - несомненно результат комплексных и многокомпонентных процессов. Справедливости ради следует отметить, что методические приемы, благодаря которым оценивается продукция или уровень тех или иных гормонов или их метаболизм, отработаны лучше и применяются чаще, а заключения, которые делаются на этом основании, более привычны, чем аналогичные "параметры" исследования чувствительности к гормонам в т. н. макроскопически нормальной ткани; однако зачастую эти приемы и выводы при всей их важности остаются уделом лишь небольшого числа хорошо подготовленных лабораторий.
Трудно иногда бывает и провести параллель между изменениями в нормальных тканях (в частности, возрастными) и их предиспозицией к опухолевому росту, что также не способствует популяризации получаемых данных. Наконец, далеко не всегда может быть найден явный фенотипический эквивалент измененной тканевой реакции на гормон, что несомненно затрудняет ее "диагностику". Характер обнаруживаемых нарушений гормоночувствительности свидетельствует о том, что среди них могут быть выделены изменения количественного и качественного характера, нередко сочетающиеся между собой и весьма многообразные. Они могут проявляться сдвигами в числе рецепторных молекул, в их пространственной конфигурации, особенностях сопряжения со значительным числом пострецепторных механизмов (включая, в частности" различные "вторичные посредники" и реакции фосфорилирования) и т.д. О важности последних говорит, например, тот факт, что цАМФ-зависимым фосфорилированием клеточных белков может определяться баланс в соотношении эстрогенных и антиэстрогенных свойств у целого ряда соединений с остаточной эстрогенной активностью ( Katzenellenbogen et al., 1996 ).
Помимо изменений на уровне самих рецепторных белков и пострецепторных реакций все большее внимание привлекают к себе явные и потенциальные нарушения клеточного генома, участвующие в обеспечении восприятия гормонального сигнала. Уже говорилось, что эта структура становится все более сложной и пополняется не только сведениями о числе и иных свойствах экзонов соответствующего гена, но и об их функциональном предназначении, о наличии коактиваторов и корепрессоров транскрипции, энхансеров и сайленсеров и т.д., и, как следствие, становится все больше объектов, повреждение которых может быть одним из стимулов к опухолевому росту. Можно дополнить приведенные сведения, например, упоминанием о том, что слияние (создание химеры) транскрипционного фактора - белка гена jun - с гормонсвязывающим доменом рецептора эстрогенов приводит к неопластической трансформации эмбриональных фибробластов и некоторых иных клеточных линий ( Kruse et al., 1997 ), а с другой стороны, без боязни впасть в ошибку можно предположить, что основные достижения транскрипционной эндокринологии на этом пути еще впереди. Исследования, которые затрагивают, казалось бы, более осязаемые изменения генов рецепторов, в частности по типу делеций, до сих пор были более популярны в отношении уже сформировавшихся новообразований, а изучение аллельного полиморфизма тех же генов пока не дало применительно к анализируемой проблеме ощутимых результатов. Полезным представляется анализ соотношения отдельных изоформ нового эстрогенного рецептора-р , позволивший установить определенную динамику при "продвижении" от нормальной к трансформированной ткани молочной железы ( Leygue et al., 1999а ); однако первичность этих изменений, равно как и перераспределения самих рецепторов а и P, в качестве возможного пускового фактора гормонального канцерогенеза достаточно сомнительна. Вторичны и те варианты усиления эстрогенной стимуляции, которые связаны с неспособностью мутантной формы антионкогена р53 (в отличие от его "дикого" варианта) репрессировать трансактивационную функцию рецепторов эстрогенов ( Yu et al., 1997 ). В то же время, по некоторым данным, последние могут оказывать влияние на свою собственную экспрессию, и подобная ауторегуляция, как полагают, способна приводить к накоплению этих рецепторов в ряде тканей-мишеней и, как следствие, к гиперреактивности соответствующей сигнальной системы.
Повышенной чувствительности (сенситизации) к сигналу придавалось определенное значение при оценке роли избыточной гонадотропной стимуляции в овариальном канцерогенезе, однако необходимо иметь в виду, что в условиях длительного повышения концентрации гормонов, сопряженных через рецептор с АЦ (каковыми являются гонадотропины), возможно и последующее развитие десенситизации, т. е. снижения реакции ткани на гормонстимулятор (см,: Берштейн и др., 1993 ). Роль стимулятора-лиганда, естественно, важна и по иным соображениям, в частности потому, что под его влиянием индуцируются конформационные изменения в структуре рецептора, модифицирующие функцию последнего ( Brzozowski et al., 1997 ; разд. 6.1 ). Тем не менее многократно обсуждавшаяся активация рецепторов по лиганднезависимому механизму несомненно не менее значима для проблемы гормонального канцерогенеза, так как в ее процессе происходит "сочленение" стероид- и пептидзависимых сигнальных путей и могут реализоваться возможности для передачи и митогенного и генотоксического импульса.
Смотрите также:
