Рецепторы эстрогенов: чувствительность тканей-мишеней
Эстрогенные рецепторы а и р (как и некоторые другие ядерные рецепторы) способны образовывать не только гомо-, но и гетеродимеры в присутствии лиганда (в анализируемом случае - эстрогена). Данным обстоятельством может определяться транскрипционная активность этих рецепторов в конкретных условиях. Существенно также, что, по некоторым сведениям, посредством эстрогенных рецепторов-р может передаваться сигнал от катехолэстрогенов , в частности от 4-гидроксиэстрадиола , что может иметь отношение к генотоксическому варианту гормонального канцерогенеза (см. гл. 2 ). В то же время как в опухолях молочной железы, так и в нормальной ткани этого органа обнаружено от 3 до 5 изоформ эстрогенного рецептора-Р , что делает всю проблему в целом еще более сложной ( Leygue et al,, 1999a ). Тем не менее очевидно, что именно анализ нормальной ткани должен служить отправной точкой при рассмотрении вопроса о роли тканевой чувствительности к гормонам в развитии злокачественных новообразований, поскольку процесс развития рецепторнегативных опухолей может как включать, так и не включать в себя начальную (преинвазивную) стадию ( Lippman, Brown, 1999 ). В то же время не исключено, что при этом могут иметь значение не только качественные изменения состояния стероидных рецепторов, но и сдвиги в их числе. Так, при обнаружении эстрогенных рецепторов в нормальном эпителии молочных желез риск развития в последующем рака молочной железы был наиболее высок при промежуточных - не самых низких и не самых высоких - значениях уровня рецепторов, хотя при обработке результатов не учитывались ни день менструального цикла (у женщин с сохраненным циклом) при взятии материала на исследование, ни выработка медиаторных факторов пептидной природы (эстромединов), ни интенсивность локального биосинтеза эстрогенов, ни ряд других моментов ( Khan et al., 1998 ). Количественные изменения в содержании рецепторов эстрогенов, казалось бы, особенно важны в случае резких сдвигов в концентрации лиганда. Выяснилось, однако, что при длительной эстрогенной депривации эстрогенные рецепторы меняются и "качественно", становясь, в частности, более чувствительными к эстрогенам и в то же время обеспечивая селективную активацию лишь определенных генов ( Jeng et aL, 1998 ).
В условиях избыточной эстрогенной стимуляции закономерные изменения свойств рецепторов до настоящего времени не обнаружены. Тем не менее проведенные исследования показали, что в нормальной ткани молочных желез отношение "дикого" (неизмененного) варианта мРНК рецептора эстрогенов к его варианту с делецией экзона 5 или 7, кодирующих гормонсвязывающий участок (см. рис. 17 ), характеризуется более высокими значениями, чем в опухолях этого органа. Аналогичные данные были получены и применительно к вариантам рецепторов прогестерона (ПР), о которых речь еще пойдет далее; при этом соотношение варианта с делецией экзона 6 и "дикого" рецептора нарастало при переходе от нормальной ткани к ПР*-, а затем к ПР~-новообразованиям ( Leygue et al., 1999b ).
Смотрите также:
