AGT (АТГ) ген ангиотензиногена, полиморфизм и сердечно-сосудистые болезни
Ген АТГ расположен в локусе 1q42, в том же регионе, что и ген ренина [ Gaillard-Sanchez ea 1990 ]. При изучении гена АТГ было выявлено более 15 однонуклеотидных полиморфизмов, большая часть которых приводит к аминокислотным заменам [ Hixson ea 1995 , Jeunemaitre ea 1992 ].
Наиболее широко исследовались варианты, связанные с заменой метионина на треонин в 235 кодоне (М235Т) и треонина на метионин в 174 кодоне (Т174М). Недавно был выявлен полиморфизм промоторной области гена - замена гуанина на аденин в положении -6 (-6G/A). Данный полиморфизм сцеплен с М235Т полиморфизмом, что объясняет возможное значение последнего в изменении уровня экспрессии ангиотензиногена и его концентрации в плазме крови [ Jeunemaitre ea 1998 ].
При исследовании М235Т полиморфизма было обнаружено, что наличие одного или двух Т аллелей приводило к существенному повышению уровня АТГ в плазме, что ведет к увеличению содержания ангиотензина II, чем многие авторы объясняют ассоциацию этого полиморфизма с артериальной гипертензией [ Jeunemaitre ea 1998 , Jeunemaitre ea 1992 , Sethi ea 2001 , Sethi ea 2003 , Sethi ea 2003 , Winkelmann ea 1999 ].
При анализе М235Т полиморфизма гена ангиотензиногена была обнаружена корреляция между Т аллелем и разнообразными формами гипертонии, преимущественно в европейских популяциях и у японцев [ Iwai ea 1995 , Jeng ea 1999 , Kamitani ea 1994 , Kobashi ea 1995 , Martinez ea 2002 , Nishiuma ea 1995 , Schmidt ea 1995 ].
При исследовании популяции европейского происхождения из Новой Зеландии было обнаружено, что вариант 235Т является независимым фактором риска развития инфаркта фактором риска ишемической болезни сердца [ Katsuya ea 1995 ]. В тоже время, у японцев не было найдено ассоциации данного полиморфизма с ИБС [ Yamakawa-Kobayashi ea 1995 ]. Также не была найдена корреляция между М235Т полиморфизмом и артериальной гипертензией у американских негров [ Rotimi ea 1994 , Rotimi ea 1996 ].
Sethi A. et al. был проведен мета-анализ, цель которого заключалась в изучении связи М235Т полиморфизма гена АТГ с концентрацией ангиотензиногена в плазме крови, уровнем систолического и диастолического давления, АГ и риском развития ИМ и ИБС. В исследование были включены три крупные этнические группы: представители европеоидной, монголоидной и негроидной рас. У представителей европеоидной расы отмечалось повышение концентрации АТГ в плазме крови на 5% у МТ гетерозигот и на 11% у гомозигот по 235Т аллелю по сравнению с носителями ММ генотипа. М235Т полиморфизм гена АТГ ассоциирован с риском развития АГ у европеиоидов и коренных жителей Азии . Однако во всех трех этнических группах данный полиморфизм не был ассоциирован с риском развития ИМ и ИБС [ Sethi ea 2003 ].
В Copenhagen City Heart Study проводился поиск ассоциаций между полиморфизмом промотора ангиотензиногена -6G/А, а также его сочетанием с Т174М и М235Т, и повышенным уровнем ангиотензиногена в плазме крови, гипертонией, ИБС и ишемической цереброваскулярной болезнью. Было обнаружено, что лица с сочетанием аллелей -6АА, 174ТТ и 235ТТ имеют значительно повышенный уровень АТГ в плазме [ Sethi ea 2001 ], а также у женщин с данным генотипом повышен риск развития АГ . Но ни одна из этих замен (самостоятельно или в комбинации с другими) не является независимым фактором риска ИБС или ИБМ [ Sethi ea 2001 ].
В некоторых работах анализировали М235Т полиморфизм гена АТГ вместе с I/D полиморфизмом гена АПФ [ Kamitani ea 1995 , Vasku ea 1998 ]. В японской популяции риск развития ИМ повышен в 4 раза у гомозигот по D аллелю, в 2 раза - у гомозигот по 235Т аллелю и в 11 раз - у носителей DDТТ генотипа [ Kamitani ea 1995 ].
Ряд исследований был предпринят для анализа влияния полиморфизма гена АТГ на поражение органов-мишеней при АГ , в частности, на развитие гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ) , и на поражение сонных артерий . Их результаты оказались очень противоречивыми и существенно различались в обследованных популяциях. Так, по некоторым данным, Т аллель М235Т полиморфизма ассоциирован с ГЛЖ [ Ishanov ea 1997 , Jeng ea 1999 , Karjalainen ea 1999 ].
По другим данным, М235Т, T174M, -6G/A полиморфизмы гена АТГ не оказывают влияния на массу миокарда левого желудочка, выраженность ГЛЖ и поражение сосудов [ Brugada ea 1997 , Fernandez-Llama ea 1998 , Pontremoli ea 2000 ].
Ассоциация М235Т полиморфизма гена АТГ с ишемическим инсультом ни в одной работе найдена не была [ Barley ea 1995 , Nakata ea 1997 ].
В 3' нетранслируемой области гена ангиотензиногена был обнаружен динуклеотидный повтор (СА)n , который может быть использован в качестве генетического маркера при изучении роли гена АТГ в патогенезе ИБС и других сердечно-сосудистых заболеваний. Известно 13 аллельных вариантов этого микросателлита. При анализе (СА)n полиморфизма гена АТГ у больных ИБС из Московской популяции обнаружена тенденция к сдвигу спектра аллельных вариантов в сторону уменьшения числа повторов (менее 16) [ Шадрина ea 1998 ]. Во французской популяции был обнаружен высокий показатель неравновесия по сцеплению между аллельным вариантом с 16 повторами и аллелем М235 [ Jeunemaitre ea 1992 ]. Таким образом, микросателлит (СА)n можно рассматривать как дополнительный генетический маркер, анализ которого позволит лучше понять роль полиморфизма М235Т в патогенезе сердечно-сосудистых нарушений.
Результаты представленных выше исследований зарубежных и отечественных авторов пока не позволяют ответить на вопрос, являются ли изученные полиморфизмы гена ангиотензиногена функционально значимыми или они служат маркерами для других функциональных вариантов, которые предстоит выявить. Тем не менее, можно утверждать, что ген АТГ и М235Т полиморфизм этого гена оказывают влияние на развитие сердечно-сосудистых заболеваний в некоторых популяциях.
Смотрите также:
