ecNOS (NOS3) ген: полиморфизм и риск сердечно-сосудистых заболеваний
Наибольший интерес с точки зрения предрасположенности к ССЗ представляет ген, кодирующий эндотелиальную NOS. Ген ecNOS расположен в локусе 7q36, имеет размер 21 т.п.н. и состоит из 26 экзонов [ Miyahara ea 1994 ].
В экзонах и интронах локализованы несколько полиморфных участков [ Затейщиков ea 2000 ]. Наиболее изучены из них миссенс-мутация в 7 экзоне гена, приводящая к замене глутамата на аспартат в 298 положении в аминокислотной последовательности белка (Glu298Asp) [ Cai ea 1999 ], и минисателлит ecNOS4a/4b в интроне 18 [ Miyahara ea 1994 ]. В некоторых работах было показано, что гомозиготность по мутантному аллелю (Asp/Asp) связана с повышенным риском развития таких сосудистых патологий, как ИМ [ Shimasaki ea 1998 ], ишемическая болезнь сердца [ Hingorani ea 1999 ] и ишемическая болезнь мозга [ Markus ea 1998 ]. В других исследованиях такой связи не нашли [ Cai ea 1999 , MacLeod ea 1999 , Poirier ea 1999 ].
Минисателлит ecNOS4a/4b насчитывает два аллеля, состоящих из 4 (аллель 4a) или 5 (аллель 4b) тандемных повторов размером 27 п.н. [ Miyahara ea 1994 ]. В популяции аллель 4b встречается значительно чаще, чем аллель 4a. Изучение полиморфизма гена еcNOS показало, что у лиц, гомозиготных по аллелю 4a, повышен уровень нитратов и нитритов в крови , напрямую связанный со скоростью выработки оксида азота эндотелием сосудов [ Ichihara ea 1998 , Ignarro ea 1989 ]. Это свидетельствует о потенциальной роли генотипа 4a/4a как фактора риска развития атеросклероза и заболеваний, приводящих к нарушению нормальной выработки NO [ Tsukada ea 1998 , Wang ea 1997 ].
В исследовании Britten M.B. et al. было обнаружено, что у пациентов с 4a/4a и 4a/4b генотипом наблюдается повышенная вазоконстрикция коронарных артерий в ответ на введение ацетилхолина и пониженная вазодилятация, вызванная нитроглицерином, по сравнению с носителями 4b/4b генотипа [ Britten ea 1999 ]. В результате данной работы исследователи пришли к выводу, что 4a/4b полиморфизм гена еcNOS ассоциирован с эндотелиальной дисфункцией коронарных артерий. Результаты ассоциативных исследований свидетельствуют о том, что аллель 4а является независимым фактором риска возникновения инфаркта миокарда в японской популяции [ Ichihara ea 1998 ] и развития ишемического инсульта в китайской популяции [ Hou ea 2001 ]. В работе Д.А. Чистякова с соавторами показано достоверное увеличение частоты встречаемости аллеля 4a и генотипов 4a/4a и 4a/4b у пациентов с ишемической болезнью сердца по сравнению со здоровыми лицами [ Чистяков ea 1999 ]. В исследованиях Ю.В. Котовской и соавторов у жителей Москвы обнаружена ассоциация 4a/4b полиморфизма гена ecNOS с развитием ИМ и ОНМК у больных сахарным диабетом II типа и АГ ; при этом маркерами риска являются аллель 4a и генотипы, его содержащие [ Котовская ea 2002 ]. Таким образом, минисателлит ecNOS4a/4b ассоциирован с ИБС и ИБМ в московской популяции .
В некоторых работах не была найдена связь между 4a/4b полиморфизмом гена ecNOS и риском развития ИБС [ Granath ea 2001 , Nakagami ea 1999 ], ИМ [ Granath ea 2001 ] и ишемического инсульта [ Yahashi ea 1998 ].
В последние годы появились первые работы о связи полиморфизма гена ecNOS с поражением органов-мишеней [ Степанов ea 1998 ], однако попытки связать структурную организацию этого гена с наличием ремоделирования стенки крупных сосудов при АГ пока не привели к успеху [ Lacolley ea 1998 ]. На сегодняшний день связь гена ecNOS как с АГ, так и с ремоделированием сердца и сосудов не доказана и подлежит дальнейшему изучению.
Как видно из представленных выше исследований по изучению 4a/4b полиморфизма гена ecNOS, в ряде работ установлены ассоциации данного полиморфного локуса с риском развития сердечно-сосудистых заболеваний. Наличие такой ассоциации свидетельствует о важной роли оксида азота в патогенезе сердечно-сосудистых нарушений. Наличие ассоциации тем более интересно ввиду имеющихся данных о связи данного полиморфного участка с уровнем синтеза оксида азота в организме [ Tsukada ea 1998 , Wang ea 1997 ].
Смотрите также:
