Контроль клетки белками Wnt
Состояние клетки в процессе развития, а также при протекании других процессов, характерных для взрослого организма, находится под контролем белков Wnt .
Основные положения:
- Сложная программа дифференцировки контролируется семью трансмембранными рецепторами.
- Wnt представляют собой лиганды, содержащие липиды.
- Wnt распространяют сигналы посредством многочисленных специальных рецепторов.
- Wnt подавляют деградацию бета-катенина , представляющего собой мультифункциональный фактор транскрипции.
Процессы с участием Wnt происходят при эмбриональном развитии, а также во взрослом организме, при морфогенезе, формообразовании, клеточной пролиферации и при движении клеток. Классический механизм передачи сигналов с участием Wnt был обнаружен в исследованиях на развивающихся организмах Drosophila и Xenopus , а также при анализе генетических изменений при раке.
Белки Wnt представляют собой необычные внеклеточные лиганды. Наряду с углеводами , они содержат ковалентно связанные остатки пальмитата , необходимые для проявления ими биологической активности. Wnt передают сигналы, связываясь с многочисленными специальными рецепторами. Наиболее известными из этих рецепторов являются представители семейства Frizzled , включающего семь трансмембранных рецепторов.
Wnt регулируют стабильность бета-катенина, который или быстро деградирует, или под действием Wnt стабилизируется, поступает в ядро и индуцирует транскрипцию, взаимодействуя с TGF (T-клеточным фактором) . При этом происходит индукция генов c-jun , циклина DI и многих других.
Ключевыми белками, обеспечивающими стабильность бета-катенина, являются протеинкиназа киназы 3 гликогенсинтазы (GSK3) , казеинкиназа 1 (CK1) , каркасные белки аксин и продукт гена APC ( аденоматозный полипоз коли ), а также белок Disheveled (DSH) . В отсутствие Wnt, фосфорилирование бета-катенина под действием CK1 и GSK3 , способствует его убиквитинилированию и последующей деградации в протеосомах. Ддя фосфорилирования бета-катенина GSK3 необходимо присутствие аксина и APC .
В отличие от большинства из семи трансмембранных рецепторов представителей семейства Frizzled , не подтверждено, что они функционируют с участием гетеротримеров G-белков , и, следовательно, эти белки могут не играть центральной роли в процессах с участием этих рецепторов. Вместо этого заключительный этап передачи сигналов с участием рецепторов Frizzled включает связывание с DSH , что вызывает инактивацию механизма деструкции бета-катенина.
Для многих злокачественных опухолей характерно наличие мутаций, вызывающих количественные изменения компнонентов классических сигнальных путей. Как Wnt , так и бета-катенин можно рассматривать как протоонкогены . APC представляет собой супрессор опухолевого роста, и, например, в большинстве колоректальных раков у человека, соответствующий ген часто мутирует. При недостатке или избытке аксина нарушается передача сигналов с участием Wnt, и, подобно APC, аксин является супрессором опухолевого роста.
С участием Wnt происходят и другие сигнальные процессы. К числу Wnt-рецепторов , связывающих аксин, относятся рецепторные белки Lrp5/6 (близкие к рецепторам липопротеинов низкой плотности ). Wnt связываются с рецепторами тирозинкиназы , что влияет на проводимость нервного импульса по аксону , а также с другими белками, которые ингибируют его функции. Посредством DSH, Wnt оказывает регулирующее действие на передачу сигнала по пути JNK MAPK и на функционирование белков Rho семейства G-белков , контролирующих полярность плоских клеток. Некоторые белки Wnt увеличивают внутриклеточный уровень Са2+ , что приводит к активации сигнальных путей, зависимых от этого катиона.
Смотрите также:
