Рецепторы узнают сигналы и запускают системы их передачи
Рецепторы узнают различные сигналы, однако запускают ограниченный набор систем их внутриклеточной передачи.
Основные положения:
- Рецепторы содержат домен, связывающий лиганд и эффекторный домен.
- Модульный принцип организации рецептора позволяет использовать для самых разнообразных сигналов ограниченное число регуляторных механизмов.
- Клетка может экспрессировать различные рецепторы для одного и того же лиганда.
- В зависимости от эффекторного домена рецептора, один и тот же лиганд может по-разному действовать на клетку.
Рецепторы обеспечивают реакцию клетки на огромное количество внеклеточных информационных молекул; поэтому клетка должна экспрессировать много разнообразных рецепторов, каждый из которых способен связываться со своим лигандом. Вместе с тем, каждый рецептор должен быть способен инициировать ответную реакцию клетки. Таким образом, рецепторы содержат два функциональных домена: домен рецептора, связывающий лиганд, и эффекторный домен рецептора. Иногда они соответствуют определенным структурным доменам в молекулах белков.
Разделение связывающей и эффекторной функций позволяет рецепторам различных лигандов, посредством нескольких эффекторных доменов, генерировать ограниченное число эволюционно-консервативных внутриклеточных сигналов. Фактически существует лишь ограниченное число семейств рецепторов, близких друг к другу по своему строению и сигнальным функциям ( рис. 18.1 ).
Доменная природа рецепторов обеспечивает их другие полезные характеристики. Например, клетка может регулировать свою способность реагировать на внешний сигнал, изменяя интенсивность синтеза, деградацию рецептора, или его активность.
Наряду с этим, природа клеточного ответа обычно определяется рецептором и его эффекторным доменом, а не физико-химическими свойствами лиганда. Рис. 18.2 иллюстрирует положение, согласно которому лиганд может связываться более чем с одним типом рецепторов и обеспечивать несколько типов ответа клетки и несколько разных лигандов могут действовать одинаковым образом, связываясь с функционально-близкими рецепторами. Например, нейромедиатор ацетилхолин связывается с двумя классами рецепторов. К одному классу относятся ионные каналы , представители другого регулируют G-белки . Аналогичным образом стероидные гормоны связываются с ядерными рецепторами , которые ассоциируют с хроматином и регулируют транскрипцию , и с другими рецепторами на плазматической мембране.
Наоборот, когда множество лигандов связывается с рецепторами одного биохимического класса, они генерируют аналогичный клеточный ответ. Например, достаточно часто клетка экспрессирует несколько разных рецепторов, стимулирующих образование внутриклеточных сигнальных молекул цАМФ . Влияние рецептора на клетку также будет в существенной степени зависеть от ее биологии и состояния в каждый данный момент времени.
В зависимости от специфики внешнего сигнала, домен связывания лиганда и эффекторный домен могут разобщаться. Например, родопсины млекопитающих и беспозвоночных передают сигналы через различные эффекторные G-белки ( G1 и Gq соответственно). Другим примером служит кальмодулин , небольшой регуляторный белок млекопитающих, связывающий кальций. У растений он представлен отдельным доменом в составе больших белков.
Двухдоменная природа рецепторов позволяет клетке независимо регулировать связывание лиганда и ответ на него. Сродство лиганда к рецептору и/или способность связанного лиганда генерировать сигнал может измениться за счет его ковалентной модификации или при аллостерической регуляции . Эти вопросы мы обсудим ниже.
Рецепторы можно классифицировать в зависимости или от природы связываемого ими лиганда, или характера генерируемого сигнала. Сигнал на выходе, который определяется эффекторным доменом, обычно лучше всего коррелирует с общим характером и последовательностью событий его передачи. (Вторая половина настоящей главы посвящена рассмотрению свойств рецепторов, сгруппированных по функциям.) Однако особенно ценной для понимания организации эндокринной и нервной системы и для классификации многочисленных физиологических реакций, связанных с применением лекарств, оказывается фармакологическая классификация рецепторов в соответствии с их специфичностью к лигандам.
Экспрессии рецептора, который обычно в клетке отсутствует, часто оказывается достаточно для того, чтобы она приобрела чувствительность к соответствующему лиганду. Такая чувствительность развивается часто, и клетка экспрессирует другие компоненты, необходимые для дальнейшей передачи сигнала от рецептора. Природа ответной реации клетки определяется ее биологией. В эксперименте реакцию клетки на то или иное соединение можно индуцировать с помощью кДНК , кодирующей рецептор. Например, рецепторы клеток млекопитающих могут экспрессироваться в дрожжах, и последние приобретают чувствительность к соответствующим лигандам. Таким образом, пользуясь этой моделью, можно обнаруживать новые химические соединения (лекарственные средства), активирующие рецепторы.
Наконец, можно создавать химерные рецепторы путем слияния домена, связывающего лиганд от одного рецептора, с эффекторным доменом другого ( рис. 18.2 ). Подобные химерные рецепторы при присоединении лиганда могут обеспечивать принципиально новый характер ответа. За счет генетической модификации домена, связывающего лиганд, можно создать рецепторы, чувствительные к новым лигандам. Таким образом, исследователи могут управлять функциями клетки и ее чувствительностью к совершенно чужеродным химическим соединениям.
Смотрите также:
