Функционирование протеинкиназы семейства Src
Протеинкиназы семейства Src функционируют совместно с рецепторами протеинтирозинкиназы.
Основные положения:
- Src активируется при снятии внутристерического ингибирования.
- Активация Src включает высвобождение модульных связывающих доменов для их взаимодействий с другими белками.
- Src часто ассоциирует с рецепторами, включая рецепторную тирозинкиназу .
Первой из обнаруженных протеинтирозинкиназ был фермент Src , идентифицированный как трансформирующее начало вируса саркомы Рауса . Src является прототипом многих аналогичных ферментов, входящих в семейство киназ Src . Эта киназа участвует во многих путях передачи сигналов, находящихся под контролем рецепторов на поверхности клетки, в том числе и тех, у которых отсутствует собственный киназный домен. Src связывается с плазматической мембраной посредством N-концевой миристильной группы . В неактивном состоянии остаток Tyr527 , расположенный на С-концевом участке каталитического домена Src, фосфорилируется с участием CSK (С-концевая Src-киназа) .
На рис. 18.37 представлена структура Src и механизм регуляции ее активности. Фосфорилирование Tyr527 вызывает его связывание с собственным доменом киназы, SH2 . Домены SH2 и SH3 подавляют активность фермента за счет взаимодействия на поверхности молекулы белка. Домен SH3 связывается со своим сайтом, расположенном на некотором расстоянии от активного сайта. Активация Src при дефосфорилировании Tyr527 приводит к диссоциации SH2. Это вызывает конформационные изменения в домене SH3, и он отщепляется от своего сайта. У препаратов вирусной Src, участок, расположенный до Tyr527, часто бывает утрачен, что служит причиной их повышенной активности.
Конформационные изменения киназного домена, наступающие после диссоциации SH3, приводят к аутофосфорилированию остатка Tyr416 в петле активации Src, и к дальнейшему увеличению протеинкиназной активности. Важным последствием взаимодействия Src со своими собственными SH2 и SH3 доменами является то, что когда эти домены заингибированы, они не могут связывать никаких белков. Поэтому взаимодействия с другими белками становятся возможны только после высвобождения доменов SH2 и SH3 из связи с киназным доменом Src. Гетерологичные взаимодействия доменов SH2 и SH3 способствуют соответствующей локализации Src и передаче сигнала.
Смотрите также:
