Ядерные рецепторы регулируют транскрипцию
Основные положения:
- Ядерные рецепторы регулируют транскрипцию при связывании с короткими последовательностями хромосомной ДНК , известными под названием зависимые элементы .
- Связывание рецепторов с другими рецепторами, ингибиторами и активаторами приводит к возникновению сложных цепей контроля транскрипции .
- Передача сигналов посредством ядерных рецепторов происходит относительно медленно. Это согласуется с их ролью в адаптивном ответе .
Среди клеточных рецепторов, ядерные рецепторы являются уникальными, поскольку их лиганды свободно проходят через плазматическую мембрану . Образуя комплексы со своими лигандами, эти рецепторы поступают в ядро и регулируют транскрипцию генов. Лигандами для ядерных рецепторов служат половые гормоны ( эстроген и тестостерон ) и другие стероиды , витамин A , витамин D , ретиноиды и другие жирные кислоты , оксистеролы и желчные кислоты .
Ядерные рецепторы обладают консервативной структурой. Они состоят из С-концевого домена, связывающего лиганд, N-концевого домена, узнающего компоненты транскрипционного аппарата и действующего как домен трансактивации , центрального домена цинковых пальцев , связывающегося с ДНК, и часто содержат еще один домен трансактивации, расположенный рядом с С-концевым участком молекулы. В отсутствие лиганда эти рецепторы связаны с корепрессорными белками, блокирующими их активность. После связывания с гормоном корепрессор диссоциирует, и репрессор собирается в мультибелковый комплекс, содержащий коактиваторы, модулирующие его действие и облегчающие регуляцию транскрипции. Как показано на рис. 18.20 , агонисты и антагонисты связываются с различными конформационными структурами рецептора (см. Связывание лиганда изменяет конформацию рецептора ). Агонисты способствуют связыванию рецепторов с коактиваторами и с ДНК, а антагонисты так изменяют их конформацию, что связывание коактиваторов блокируется.
Ядерные рецепторы связываются с гормональными зависимыми элементами, находящимися в 5'-нетранскрибируемой области гена. Обычно зависимые элементы представляют собой прямые или инвертированные повторы, и ген может содержать такие элементы для нескольких разных рецепторов, а также сайты связывания других белков, регулирующих транскрипцию.
Эстрогены могут связываться с двумя разными рецепторами, ядерным рецептором Erальфа и ядерным рецептором Erбета . Белки коактиваторы и корепрессоры по-разному регулируют Eraльфа и Erбета в транскрипционных комплексах, которые экспрессируются в определенных типах клеток. Прочие лиганды, которые связываются с этими рецепторами, включают важнейшие химиотерапевтические средства. Например, 4-окси-тамоксифен представляет собой антагонист эстрогеновых рецепторов и используется в терапии эстрогензависимой формы рака молочной железы . Средство подавляет рост оставшихся раковых клеток. Однако, в отличие от антагонизма по отношению к эстрогеновым рецепторам молочной железы, 4-окси-тамоксифен является слабым агонистом рецепторов ткани матки . Частичные агонисты известны в системе эстрогеновых рецепторов как селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов (SERM) . Факторы, способствующие проявлению активности частичного агониста, включают относительную экспрессию двух эстрогеновых рецепторов, Eraльфа и Erбета, а также экспрессию репрессоров и коактиваторов, которые взаимодействуют с каждым типом рецепторов. Таким образом, поведение лигандов ядерных рецепторов следует рассматривать в тканевом, клеточном и сигнальном аспектах.
