PDGF: изоформы
Синтезированные цепи соединяются друг с другом, после чего образовавшийся димер проходит несколько стадий протеолитического процессинга ( Ostman A. ea, 1988 ). В случае одинаковой экспрессии обеих цепей наблюдалось преимущественное образование гетеродимера: 69% PDGF(AB) , 19% PDGF(AA) , 12% PDGF(BB) (линия клеток СНО , трансфицированная вектором с генами обеих цепей - Ostman A. ea, 1988 ). Тем не менее, при определенных условиях образуются также и гомодимерные варианты. Так, при трансформации клеток вирусом SSV наблюдается повышенный уровень экспрессии v-sis (PDGF- B) и преимущественный синтез PDGF-BB. С другой стороны, некоторые линии спонтанно трансформировавшихся клеток ( глиома , меланома , остеосаркома ) выделяют в среду фактор, гомологичный PDGF-AA ( Heldin C.-H. ea, 1986 , Nister M. ea, 1988 ).
Интересно, что биологические свойства трех димеров различаются. Во- первых, они имеют различные секреторные характеристики. В то время как АА и АВ легко секретируются клеткой и обычно обнаруживаются в среде, димер ВВ остается связанным с плазматической мембраной ( Beckman M.P. ea, 1988 ). Это связано с посттрансляционной модификацией А-цепи: только у нее подвергается протеолитическому отщеплению С-конец (в случае альтернативного сплайсинга этот экзон отсутствует). Гомологичные домены В- цепей, состоящие из основных аминокислот, удерживают молекулу PDGF-BB у мембраны с помощью ионных взаимодействий ( LaRochelle W.G. ea, 1991 ).
Обнаружено, что митогеные свойства различных изоформ PDGF также неодинаковы. ВВ является самым мощным стимулятором ( Beckman M.P. ea, 1988 ). Напротив, для PDGF-AA было показано, что, являясь слабым митогеном, он подавляет клеточный ответ на PDGF-AB из-за конкурентного связывания с рецептором ( Nister M. ea, 1988 ). Однако при одновременном повышении концентраций PDGF-АА и АВ конкурентная способность гомодимера падала. Это наблюдение привело к открытию двух типов клеточных рецепторов к PDGF ( PDGF-R ): один узнает димеры АА и АВ с одинаковым сродством, а другой тип распознает ВВ с высоким сродством и АВ с более низким. При этом активация бета-рецепторов является более мощным митогенным стимулом для клетки ( Hart C.E. ea, 1988 , Heldin C.-H. ea, 1988 ).
Смотрите также:
