Фосфодиэстераза: регуляция активности

При повышении концентрации цАМФ в клетке может происходить фосфорилирование мембран или других структур, в результате чего в цитоплазме возрастает концентрация Са2+ . Связываясь с кальмодулином, Са2+ вызывает активацию Са-чувствительной формы фосфодиэстеразы. Действуя на гуанилатциклазу, он повышает концентрацию цГМФ - нуклеотида, который ускорет гидролиз цАМФ циклонуклеотидактивируемой формой фосфодиэстеразы ( рис. 74 ). В результате активации обеих форм фермента происходит быстрое снижение концентрации цАМФ до исходного уровня. Через этот механизм концентрация цАМФ может быть снижена и другими агентами, повышающими проницаемость мембран для Са2+, например ацетилхолином или альфа-адренергическими агентами. Ацетилхолин и альфа-адренергические агенты могут снижать содержание цАМФ через дополнительный механизм, ингибируя аденилатциклазу .

При длительной (несколько часов или дней ) стимуляции синтеза цАМФ происходит стимуляция фосфодиэстеразы путем индукции ее синтеза . На миобластах и клетках глиомы показано, что длительное воздействие катехоломинов приводит к повышению активности фосфодиэстеразы и этот эффект блокируется ингибиторами транскрипции. Предполагается, что при индукции синтеза фосфодиэстеразы цАМФ- зависимые протеинкиназы переходят в ядро, так как катехоломины снижают содержание протеинкиназ в цитоплазме и повышают в ядре. Процесс транслокации протеинкиназ в ядро может быть связан с функционированием микротрубочек . Винбластин и колхицин , разрушающие микротрубочки, подавляют цАМФ-зависимое повышение содержание фосфодиэстеразы в цитоплазме и протеинкиназ - в ядре.

Под действием цАМФ индуцируется образование формы фосфодиэстеразы, нечувствительной к Са2+. Однако не исключено, что длительное повышение концентрации цАМФ в клетке сказывается и на млекулярной активности Са-чувствительной формы фосфодиэстеразы. Это происходит прежде всего за счет повышения концентрации Са2+. Показано также, что эта форма фермента может подвергаться цАМФ-зависимому фосфорилированию, биологический эффект которого пока не установлен. Наконец, цАМФ-зависимое фосфорилирование приводит к выходу кальмодулина из мембран в цитоплазму. Поскольку кальмодулин может взаимодействовать со многими ферментами клетки, нельзя исключить того , что между ними существует конкуренция за этот регуляторный белок. Поэтому повышение содержания кальмодулина в цитоплазме может способствовать более полной активации Са-чувствительной формы фосфодиэстеразы. Регуляция активности фосфодиэстераз, по- видемому не ограничивается действием циклических нуклеотидов и ионов Са2+. Обнаружено активирующее влияние на этот фермент поликатионов , фосфолипидов , жирных кислот , ограниченного протеолиза .