PKC (протеинкиназа C): участие в регуляции клеточного роста
Протеинкиназа С участвует в передаче широкого набора внешних сигналов и, в том числе, ряда сигналов, регулирующих клеточный рост . Большое число работ было посвящено изучению роли РКС в регуляции пролиферации клеток и развитии раковых заболеваний .
Вскоре после открытия РКС было показано, что промотор канцерогенеза тетрадеканоилфорболацетат ( TPA , 12-О-tetradecanoyl phorbol 13-acetate ) является сильным активатором РКС ( Neidel и сотр., 1983 , Sando и Young, 1983 ). ТРА имеет высокое сродство к РКС и, взаимодействуя с участком связывания диацилглицерина, вызывает как активацию РКС, так и повышение сродства РКС к мембранам. В связи с этим было предположено, что активация РКС играет роль в промотировании канцерогенеза .
Дальнейшие исследования показали, что ситуация является более сложной.
В то время как в ряде типов клеток ТРА вызывает промотирование канцерогенеза, в некоторых типах клеток, в частности, в лейкозных клетках U937 и клетках HL-60 , ТРА вызывает подавление роста и дифференцировку ( Fujiki и сотр., 1988 ). Более того, длительное воздействие ТРА вызывает усиленный протеолиз РКС и, в результате, ведет к падению уровня РКС в клетке ( Nishizuka, 1986 ). Таким образом, возможно, что именно снижение активности РКС, в результате длительного воздействия ТРА и связанного с этим протеолиза фермента, ведет к промотированию канцерогенеза ( Basu, 1993 - обзор).
Другой тип активаторов РКС , бриостатины , действующие на РКС по другому механизму, чем ТРА, не обладают свойством промотировать канцерогенез и, напротив, подавляют рост некоторых типов злокачественных клеток, как например, меланомы , рака почек , а также лейкозных клеток ( Pettit и сотр., 1992 ).
Интересны работы по сравнению действия активаторов РКС на пролиферацию клеток рака молочной железы MCF-7 . Было показано, что ТРА и диацилглицерин подавляют рост клеток MCF-7, в то время как бриостатины не оказывают эффекта ( Issandou и сотр., 1988 ). Было предположено, что такое различие объясняется особой ролью альфа изоформы протеинкиназы С. В то время как ТРА вызывал транслокацию РКСальфа к мембранам, бриостатин вызывал быстрое снижение активности как цитозольной, так и мембраносвязанной РКС. ( Kennedy и сотр., 1992 ). Кроме того, в клеточной линии рака молочной железы, нечувствительной к ингибирующему действию ТРА, транслокация РКСальфа к мембранам не наблюдалась. Есть также данные, указывающие на то, что бриостатины могут вызывать селективную транслокацию РКСальфа к мембранам ( Hocevar и Field, 1991 ).
Специфический ингибитор протеинкиназы С , калфостин С , имел выраженный антипролиферативный эффект в экспериментах на клетках HeLa S3 ( Tamaoki и сотр., 1990 ).
Результаты экспериментов по суперэкспрессии РКС также противоречивы и зависят как от изоформы РКС, так и от типа клеток. Так, суперэкспрессия некоторых изоформ в мышиных фибробластах вызывала усиление пролиферации клеток и появление способности вызывать опухоли у мышей с ослабленной иммунной системой ( Housey и сотр., 1988 , Persons и сотр., 1988 ), в то время как суперэкспрессия других изоформ в клетках рака толстого кишечника вызвала противоположные эффекты ( Choi и сотр., 1990 ).
Было обнаружено, что активность РКС изменена в ряде опухолевых клеток. Так, в клетках рака молочной железы активность РКС была заметно повышенной (по сравнению с нормальными клетками молочной железы, взятыми от того же пациента) ( O'Brien и сотр., 1989 ). С другой стороны, в карциномах толстого кишечника активность РКС была значительно снижена ( Sakanoue и сотр., 1991 , Basu, 1993 - обзор).
Следует отметить, что и активаторы и ингибиторы РКС взаимодействуют не только с РКС, но и с другими компонентами клетки, что может сказываться на их суммарном эффекте. Кроме того, для лучшего понимания биологической роли РКС в регуляции клеточного роста важно изучение изменений активности фермента в процессе физиологической регуляции пролиферации (в противовес воздействию нефизиологическими модуляторами активности РКС или суперэкспрессии РКС за счет искусственного введения экстрахромосомных копий генов РКС).
