Ген инсулинового рецептора: нокаут

Gene: [19p133/INSR] insulin receptor

При нокаутировании гена инсулинового рецептора гомозиготные животные нормально развивались в эмбриогенезе, но погибали в течение первой недели после рождения с явными признаками кетоацидоза при наличии абсолютной инсулинорезистентности. У гетерозигот с нокаутированным геном инсулинового рецептора происходило снижение эффективности действия инсулина на 50%, так же как и у мышей с нокаутированным геном IRS-1. Такие животные не проявляли признаков гипергликемии, что было обусловлено компенсаторным увеличением секреции инсулина B-клетками, поэтому содержание инсулина в крови у гетерозигот с одним нокаутированным геном IRS-1 увеличивалось в 1,5 раза, с нокаутированным геном инсулинового рецептора - вдвое, а у гетерозигот с двумя нокаутированными генами - в 10 раз. Такая компенсация поддерживалась в течение нескольких месяцев, но она не могла сохраняться бесконечно и через 6 месяцев у 10% гетерозигот с нокаутированным геном инсулинового рецептора и у 50% двойных гетерозигот развивался диабет. У части других животных из этой группы НИЗСД не развивался вообще. Этот период времени у мышей (6 месяцев) соответствует примерно трети жизни человека, что неплохо согласуется с частотой возникновения НИЗСД у людей, предрасположенных к этому заболеванию.

Полученные результаты показывают, что нарушение сразу двух стадий передачи гормонального сигнала взаимно усиливает действие каждого из них в отдельности и не является простой суммой их эффектов. Однако нокаутирование генов белков, участвующих в передаче гормонального сигнала, не всегда вызывало инсулинорезистентность. Отдельные исследования показали, что нокаутирование одной из семи регуляторных субъединиц PI-3K индуцировало не гипергликемию и развитие сахарного диабета, а усиливало действие инсулина, сопровождавшееся снижением содержания глюкозы в крови. У человека нокаутирование генов, продукты экспрессии которых принимают участие в передаче гормонального сигнала инсулина, практически не происходит, но наблюдается значительный полиморфизм генов IRS-1, IRS-2 и PI-3K, что может определять различную предрасположенность отдельных индивидуумов к нарушению функционирования кодируемых ими белков и развитию НИЗСД.