Рецепторы глюкокортикоидов: Специфическое узнавание GRE

Специфичность узнавания рецепторами стероидных гормонов соответствующих регуляторных последовательностей в ДНК определяется, главным образом, ДНК-связывающим доменом . Этот домен может быть перенесен в виде отдельного модуля от одного рецептора к другому, и способен функционировать под контролем чужеродного стероид-связывающего домена.

Ключевую роль в специфическом узнавании GRE играют Gly- 458, Ser-459 и Val-462 ( ГР крысы ), расположенные в основании первого "цинкового пальца" в начале альфа-спирали, укладывающейся в большую бороздку ДНК. Одновременная замена этих аминокислотных остатков на соответствующие им остатки из ДНК-связывающего домена рецептора эстрогенов приводит к тому, что такой мутантный ГР перестает узнавать GRE. При этом мутантный белок приобретает способность взаимодействовать с элементами эстрогенной регуляции ( ERE ), осуществляя глюкокортикоидную регуляцию эстроген-зависимых генов [ Alroy I. et al., 1992 , Danielson M. et al., 1989 ].

Второй "цинковый палец" также участвует в узнавании GRE. Показано, что ряд аминокислотных остатков этого "пальца" необходим для димеризации ГР и обеспечивает его эффективное связывание с инвертированным повтором, образующим GRE [ Dalhman- Wright K. et al., 1991 , Dalhman-Wright K. et al., 1993 ].

Другие домены рецепторного белка также вносят вклад в специфичность узнавания GRE. Так, сродство изолированного ДНК- связывающего домена ГР к таким элементам в 10-40 раз ниже, чем сродство интактного рецептора [ Dalhman K. et al., 1989 , Freedman L.P. et al., 1989 ].