Интерференция со связыванием транскрипционного фактора
Каким образом метилирование ДНК интерферирует с экспрессией генов? Одна очевидная возможность заключается в том, что присутствие метильных групп в большой бороздке ДНК ( рис. 18.1 ) интерферирует со связыванием транскрипционных факторов, активирующих транскрипцию со специфического гена. Ряд транскрипционных факторов распознает мотивы обогащенных GC последовательностей, которые могут содержать GC-последовательности. Некоторые из них не способны связываться с ДНК, когда последовательность GC метилирована ( Watt and Molloy, 1988 ). Доказательства участия этого механизма в регуляции генов поступают из исследований роли белка CTCF в импринтинге в локусе Hl9/Igf2 у мышей ( Bell and Felsenfeld, 2000 ). CTCF ассоциирован с границами транскрипционного домена ( Bell et al. 1999 ) и может изолировать промотор от влияния удаленных энхансеров. Полученная от матери копия гена Igf2 является "молчащей" из-за связывания CTCF между его промотором и энхансером, находящимся "вниз по течению". Однако в отцовском локусе богатые CpG сайты связывания CTCF метилированы, что предотвращает связывание CTCF и тем самым позволяет энхансеру, находящемуся "вниз по течению", активировать экспрессию Igf2. Хотя имеются данные о том, что импринтинг Hl9/Igf2 включает дополнительные процессы, роль CTCF представляет собою яркий пример транскрипционного регулирования посредством метилирования ДНК (детали см. далее в главе " Геномный импринтинг у млекопитающих ").
Смотрите также:
