Модифицирующая хроматин активность PRC2
Каким образом PRC2 опосредует свое репрессирующее действие? Несколько белков PcG и trxG имеют домены SET , в том числе компонент PRC2, E(Z) . Обнаружение того факта, что белки с доменом SET обладают активностью НКМТ ( Rea et al., 2000 ), позволило предположить, что в функцию PcG входит метилирование гистонов . Действительно, было показано, что комплексы PRC2 у млекопитающих и Drosophila метилируют гистон НЗ по лизину 27 (НЗК27) и, в меньшей степени, по НЗК9 как in vivo, так и in vitro ( Cao et al., 2002 ; Czermin et al., 2002 ; Kuzmichev et al., 2002 ; Muller et al., 2002 ). Эти гистоновые метки обычно ассоциируются с транскрипционно "молчащим" состоянием. Более того, метилирование НЗК9 и НЗК27 было связано с репрессированными гомеотическими генами комплекса bithorax ( Muller et al., 2002 ). Однако лишь метилирование НЗК27 утрачивалось у мутантов по E(z) , подчеркивая тем самым значение метилирования НЗК27 в PcG-сайленсинге. В отличие от белка SU(VAR)3-9 , который сам метилирует НЗК9, белки E(Z) сами по себе не обладают активностью НКМТ НЗК27. Наименьший комплекс, действующий как НКМТ, также требует ESC и SU(Z)12, которые могут иметь модулирующие функции. Было показано, что комплексы PRC2 могут также метилировать Н1К26 ( Kuzmichev et al., 2004 ). Разные изоформы гомолога ESC у млекопитающих, Eed , определяют специфичность PRC2 млекопитающих по отношению к метилированию Н1К26 versus НЗК27 ( Kuzmichev et al., 2004 ). Однако функциональное отношение метилирования Н1К26 к PcG-сайленсингу остается неясным.
У растений НКМТ-активность комплексов PRC2 еще не была продемонстрирована in vitro. Однако исследования регулирования FLC показали, что яровизация индуцирует утрату ацетилирования и увеличение метилирования НЗК9 и НЗК27, главным образом в первом интроне этого гена ( Bastow et al., 2004 ; Sung and Amasino, 2004b ). У мутантов vrn2 обе метки метилирования утрачены, что предполагает участие комплекса VRN в установлении этих репрессивных меток метилирования гистонов. У двух других мутантов, vrn1 и vernalization insensitive3 (vin3), исчезает лишь метка H3K9me2. VRN1 и VIN3 кодируют транскрипционные факторы семейств ВЗ-домена и гомеодомена, соответственно, но точный молекулярный механизм их участия в модификации хроматина в настоящее время неизвестен.
Исходя из многочисленных исследований, выполненных к сегодняшнему дню, основной функцией PRC2 представляется обладание активностью НКМТ , но у некоторых вариантов PCR2 имеются и другие активности, модифицирующие хроматин. Ген Rpd3 кодирует HDAC , которая, как полагают, участвует в PcG-сайленсинге ( Tie et al., 2001 ). Однако, хотя мутации rpd3 усиливают фенотипы PcG, сами они не обнаруживают типичных гомеотических трансформаций. Тот факт, что RPD3 не присутствует во всех препаратах PRC2, может, таким образом, отражать либо слабое общее взаимодействие, либо ткане- и стадиеспецифичное взаимодействие с коровыми компонентами PRC2. Взаимодействие RPD3 с PRC2 представляет собой интересное партнерство, поскольку активности и НКМТ, и HDAC ассоциируются с "молчащим" хроматином и в сочетании могут еще больше укреплять транскрипционно "молчащие" состояния.
Смотрите также:
