Распространение "молчащего" хроматина
XIC является существенным для Х-инактивации, и было высказано предположение, что сайленсинг распространяется с XIC; при этом проксимальные гены сайленсируются раньше, чем более дистальные. Одним из объяснений этого могло бы быть, что Xist-РНК распространяется прогрессивно по хромосоме, начиная с сайта своего синтеза. Это согласовывалось бы с результатами экспериментов, в которых трансгены Xist вставлялись в аутосомы и где покрытие такой аутосомы Xist-PHK приводило к сайленсингу генов и изменениям хроматина (см. выше).
Распространение неактивного состояния от XIC широко исследовалось в естественно случающихся транслокациях Х:аутосома. Действительно, такие транслокации прекрасно демонстрируют существование XIC ( Rastan, 1983 ). Было показано, что хроматин, несущий характерные маркеры факультативного гетерохроматина (например, утрата ацетилирования гистонов, поздняя репликация и транскрипционный сайленсинг), распространяется от Xi (неактивной Х-хромосомы) в аутосомную часть гибридной хромосомы ( White et al., 1998 ; Duthie et al., 1999 ; Sharp et al., 2002 ). Этим устанавливается важный принцип, согласно которому факультативный гетерохроматин не является исключительным для Х-хромосомы, что согласуется с результатами, полученными с трансгенами Xist, экспрессируемыми на аутосомах. Однако распространение "молчащего" хроматина по аутосомному плечу хромосомы варьирует между транслокациями и ограничено по масштабам.
Существуют две модели, объясняющие ограниченное распространение сайленсинга в сis-сцепленные аутосомы. Во-первых, аутосомы могут сопротивляться начальному распространению Xist-РНК и связанного с этим сайленсинга генов в начале Х-инактивации. В качестве альтернативы можно предположить, что первоначальное распространение на аутосомы могло бы быть эффективным, но сайленсинг может плохо поддерживаться в онтогенезе, что обозначается как "распространение и отступление" ["spread and retreat"]. На сегодняшний день данные говорят в пользу "распространения и отступления", но эти две модели не исключают друг друга, и требуются дальнейшие исследования. Следует заметить, что в раннем развитии против тех клеток, в которых происходит обширный сайленсинг аутосомы, может действовать отбор из-за утраты экспрессии критичных аутосомных генов.
В некоторых транслокациях Х;аутосома распространение является прерывистым, как будто бы перескакивает через определенные районы и оставляет транскрипционно активными эухроматиновые районы, окруженные "молчащими", гетерохроматиновыми районами ( Sharp et al., 2002 ). Распространение конститутивного гетерохроматина в соседние эухроматиновые районы, приводящее к эффекту положения мозаичного типа у Drosophila (глава " ГЕТЕРОХРОМАТИН "), может обнаруживать сходное поведение. Такие наблюдения легче согласовать с механизмом раннего клеточного отбора, основанным на распространении и отступлении сайленсинга, чем с непрерывным распространением стабильного сайленсинга.
Предположили, что есть элементы, распределенные вдоль Х-хромосомы, называемые "путевыми станциями" ["way stations"], которые служат пунктами сборки гетерохроматина и тем самым усиливают распространение и (или) поддержание Х-инактивации (описано в Gartler and Riggs, 1983 ). Эти элементы должны были бы быть менее обычными или, по крайней мере, менее регулярно распределенными на аутосомах. Было высказано предположение, что семейство обычных диспергированных повторов, длинные перемежающиеся повторы (LINES) являются хорошими кандидатами на роль "путевых станций" ( Lyon, 1998 , Lyon, 2003 ). Эти повторяющиеся последовательности обычны в геномах человека и мыши, но особенно часты вдоль Х-хромосомы. Более того, элементы LINE наиболее обычны в более конденсированных, бедных генами, G-бэндированных районах геномов человека и мыши, позволяя предположить, что они могут каким-то образом благоприятствовать конформации хроматина, ассоциированной с транскрипционным сайленсингом. Недавнее завершение определения нуклеотидной последовательности ДНК Х-хромосомы человека выявило такое распределение элементов LINE, которое в целом согласуется с возможной ролью "путевых станций", но эта идея остается недоказанной.
Смотрите также:
