Эпигенетический контроль экспрессии генов лимфопоэза
В любой клетке многоклеточного эукариотного организма большая часть генов транскрипционно подавлена и избирательно активируется только в специфичных путях развития. Репрессия генов опосредуется многочисленными слоями эпигенетических механизмов, включая метилирование ДНК , модификации гистонов , позиционирование нуклеосом и структуру хроматина более высокого порядка ( Smale, 2003 ). Первое проникновение в то, как снимается репрессия генов в начале развития B-клеток , было обеспечено анализом специфичного для В-клеток гена Cd79альфа ( mb-1 , Igальфа ; Maier et al., 2004 ). Промотор гена Cd79aльфа содержит функциональные узнающие последовательности для трех транскрипционных факторов E2A , EBF1 и Pax5 , в дополнение к Ets и Runx -связывающим сайтам ( рис. 21.6 ) ( Maier et al., 2004 ). Этот участок транскрипционного контроля метилирован по динуклеотидам CpG в HSCs , частично деметилирован в СLPs и полностью деметилирован в коммитированых про-В-клетках ( Maier et al., 2004 ). Промотор Cd79aльфа также полностью метилирован в прогениторах (предшественниках) Е2A(-/-) или EBF1(-/-), но может быть деметилирован синергическим действием EBF1 и Runx1 , что вместе с Рах5 ведет к транскрипционной активации гена mb-1 в коммитированных про-В-клетках ( рис. 21.6 ) ( Maier et al., 2004 ). Таким образом, в раннем развитии В-клеток EBF1 и, возможно, Е2A функционируют как "пионерские" факторы, инициируя эпигенетические изменения, необходимые для активации генов в процессе дифференцировки ранних прогениторов в коммитированные про-В-клетки. Несмотря на то, что изменения в модификации гистонов и структуре хроматина еще не были исследованы, вполне вероятно, что Е2A и Рах5 вносят вклад в локальное образование открытого ацетилированного хроматина путем их взаимодействия с комплексами ацетилтрансфераз гистонов ( HAT ) SAGA и p300/CBR ( Massari et al., 1999 ; Barlev et al., 2003 ).
Смотрите также:
