БАС: связь с мутациями в гене СОД1
Rosen и др. высказали две гипотезы о возможных механизмах, связывающих семейный БАС и мутации в гене СОД1 . Cогласно первой мутации ведут к снижению активности фермента и накоплению в клетке токсичных свободнорадикальных соединений. По второй гипотезе мутации напротив активируют СОД1 и тем самым вызывают повышение уровня перекисных соединений и образование токсичных ОН радикалов. Последняя гипотеза нашла свое подтверждение в работах Gurney и др. ( Gurney M.E. et al., 1994 ). Ими было показано, что усиленная экспрессия гена СОД1 у трансгенных мышей приводит к специфичным поражениям мотонейронов , особенно в области аксонов . При этом активно экспрессирующаяся мутантная форма СОД1 может обладать доминантно-негативным эффектом в отношении фермента дикого типа, что может объяснить доминантное наследование миссенс мутаций в гене СОД1- основного типа мутаций при семейном БАС с мутациями в гене СОД1.
Точку зрения на активацию СОД1 при вызывающих БАС мутациях подтверждают данные Pardo и др. по анализу распределения фермента в разных типах нейронов у здоровых лиц и у больных БАС. При этом было обнаружено селективное накопление СОД1 в мотонейронах, но не в нейронах других типов, у больных БАС ( Pardo C.A. et al., 1995 ).
Однако свое экспериментальное подтверждение нашла и гипотеза о снижении активности СОД1 в результате мутаций в одноименном гене как причине БАС. В опытах по ингибированию активности фермента антисмысловыми олигонуклеотидами к мРНК СОД1 было показано, что хроническая недостаточность СОД1 приводит к гибели в результате апоптоза нейронов спинного мозга и в том числе мотонейронов ( Rothstein J.D. et al., 1994 ).
Таким образом, нельзя считать окончательно решенным вопрос о том, к какому эффекту приводят вызывающие БАС мутации в гене СОД1 - активации или инактивации фермента. Один из возможных путей ответа на этот вопрос связан с дальнейшим изучением вызывающих БАС мутаций в гене СОД1 и возможной дальнейшей биохимической характеристикой этих мутаций.
Смотрите также:
