Микобактерии: лекарственная устойчивость, общие сведения
С клинической точки зрения лекарственная чувствительность микроорганизма определяет возможность применения стандартной химиотерапии показанным препаратом для лечения заболевания, вызванного выделенным штаммом. Устойчивость "предсказывает неудачу лечения тестируемым химиопрепаратом". Иными словами, использование стандартной химиотерапии, приводящей к достижению системной концентрации препарата, обычно эффективной в нормальных условиях, не подавляет размножения "устойчивых микроорганизмов".
В микробиологии в основе определения лекарственной чувствительности или лекарственной устойчивости лежит популяционный подход, подразумевающий разную степень устойчивости пула (разнородной совокупности) микробных клеток. Лекарственную устойчивость оценивают в количественных характеристиках, таких, как "минимальная ингибирующая концентрация" (МИК). Например, при МИК-90 гибнет 90% микроорганизмов (бактериостатическая концентрация). Таким образом, под резистентностью следует понимать ее степень у части микробной популяции, которая предопределяет неудачу лечения в большинстве случаев. Общепринято, что 10% устойчивых штаммов среди всей микробной популяции больного способно оказать патогенное действие. Во фтизиобактериологии для противотуберкулезных препаратов первого ряда она составляет 1%, или 20 колониеобразующих единиц - КОЕ). Такая часть микробной популяции через месяц способна вытеснить исходную и сформировать очаг поражения. Для противотуберкулезных препаратов второго ряда критерием устойчивости служит 10% рост микробной популяции.
Развитие лекарственной устойчивости микроорганизмов связано с селекцией (отбором) в присутствии антибиотика и с преимущественным выживанием части микробной популяции, имеющей механизмы защиты против антибактериального агента. В каждой популяции находится незначительное количество мутантных клеток (как правило, от 1000000 до 1000000000), резистентных к тому или иному препарату ( табл. 5-2 ). При проведении химиотерапии погибают чувствительные микробные клетки, а резистентные размножаются. В результате происходит замещение чувствительных клеток устойчивыми ( рис. 5-5 ).
Микобактерии исходно обладают высокой природной устойчивостью ко многим антибактериальным препаратам широкого спектра действия, однако у разных видов - различные спектр и степень этой чувствительности.
Под истинной природной устойчивостью понимают постоянный видовой признак микроорганизмов, связанный с отсутствием мишени действия антибиотика или недоступностью мишени вследствие первично низкой проницаемости клеточной стенки, ферментативной инактивации вещества или других механизмов.
Приобретенная устойчивость - свойство отдельных штаммов сохранять жизнеспособность при тех концентрациях антибиотиков, которые подавляют рост основной части микробной популяции. Приобретение резистентности во всех случаях обусловлено генетически: появлением новой генетической информации или изменением уровня экспрессии собственных генов.
В настоящее время обнаружены различные молекулярные механизмы устойчивости микобактерий туберкулеза:
- инактивация антибиотика (ферментная инактивация), например, лактамазами;
- модификация мишени действия (изменение пространственной конфигурации белка вследствие мутации соответствующего участка генома);
- гиперпродукция мишени, приводящая к изменению соотношения агент- мишень и высвобождению части белков жизнеобеспечения бактерии;
- активное выведение препарата из микробной клетки ( эффлюкс ) вследствие включения стрессорных механизмов защиты;
- изменение параметров проницаемости внешних структур микробной клетки, блокирующих способность антибиотика проникать внутрь клетки;
- включение "метаболического шунта" (обходного пути обмена).
Помимо прямого воздействия на метаболизм микробных клеток, многие антибактериальные препараты ( бензилпенициллин , стрептомицин , рифампицин ) и другие неблагоприятные факторы (биоциды иммунной системы) приводят к появлению измененных форм микобактерий ( протопласты , L-формы ), а также переводят клетки в дормантное состояние : интенсивность обмена клетки снижается и бактерия становится невосприимчивой к действию антибиотика.
Все механизмы формируют разную степень устойчивости, обеспечивая резистентность к разным концентрациям химиопрепаратов, поэтому появление у бактерий устойчивости не всегда сопровождается снижением клинической эффективности антибиотика. Для оценки эффективности и прогноза лечения важно знать степень резистентности.
В настоящее время для каждого противотуберкулезного препарата первого ряда и для большинства резервных препаратов определен хотя бы один ген, специфические мутации в котором приводят к развитию устойчивых вариантов микобактерий. В широком распространении лекарственной устойчивости у микобактерий имеет значение высокая частота мутаций in vivo, большая, чем in vitro.
Смотрите также:
