Мутации, ведущие к полной потере функции гена и микобактерии


Было идентифицировано несколько генов, при изменениях которых, ведущих к полной потере способности кодировать функционально активный продукт ("нокаут" гена), особенно страдала способность мышей развивать протективный иммунный ответ при заражении микобактериями. Это гены, кодирующие ИФН-гамма , ИЛ-12 , ФНОальфа , а также рецепторы клеток иммунной системы к перечисленным цитокинам. С другой стороны, при "нокауте" генов, кодирующих ИЛ-4 и ИЛ-10 , течение туберкулезной инфекции практически не отличалось от такового у мышей дикого (исходного) типа Эти данные подтвердили на генетическом уровне первостепенную протективную роль при туберкулезе способности иммунной системы (в первую очередь, Т1-лимфоцитов ) отвечать на инфекцию, продуцируя цитокины типа 1 , но не цитокины типа 2 .

Была продемонстрирована применимость этих данных и к микобактериальным инфекциям у человека. В весьма редких семьях, в которых дети с самого раннего возраста страдали рецидивирующими микобактериальными инфекциями и сальмонеллезами , сверхвысокая восприимчивость обусловлена гомозиготными неконсервативными мутациями в генах, кодирующих рецепторы клеток к ИФН-гамма и ИЛ-12 , унаследованными от гетерозиготных по этим мутациям родителей (как и следовало ожидать, при таком наследовании редких мутаций браки оказались близкородственными). Однако такие грубые нарушения приводят к столь высокой восприимчивости к инфекциям, что практически не позволяют выжить ребенку дольше нескольких лет, да и то в почти стерильных условиях.

Эти же соображения вызывают несколько скептическую оценку самого подхода моделирования инфекций на животных с нокаут-мутациями по генам, играющим первостепенную роль в защите от этих инфекций. Такие мутации приводят к экспрессии фенотипов, которые не имеют шансов на выживание в обычных условиях и были бы быстро элиминированы отбором. Так, мыши, не экспрессирующие продукты МНС класса II и вследствие этого не имеющие нормального пула лимфоцитов CD4 , после заражения М. tuberculosis в короткие сроки погибают от диссеминированной инфекции. Очень похожее течение туберкулеза у человека наблюдают при сильно выраженном падении числа клеток CD4* на поздних стадиях СПИДа . При решении же вопросов генетического определения групп риска и вообще для понимания генетических причин повышенной восприимчивости в пределах нормального популяционного распределения исследователь имеет дело хотя и не с оптимальными (по данному признаку), но вполне жизнеспособными индивидами. Этот аспект проблемы говорит в пользу использования для генетического анализа более традиционных экспериментальных моделей, например межлинейных различий течения туберкулеза у мышей.

Смотрите также:

  • ТРАДИЦИОННЫЕ ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ ПРИ ТУБЕРКУЛЕЗЕ