Роль T-лимфоцитов в противотуберкулезном иммунитете: общие сведения
Т-лимфоциты, как известно, являются основным компонентом приобретенного иммунитета при туберкулезной инфекции. Иммунизация экспериментальных животных микобактериальными антигенами, а также течение туберкулезной инфекции сопровождаются генерацией антигенспецифических лимфоцитов CD4+ и CD8+. Дефицит лимфоцитов CD4 и в меньшей степени CD8, наблюдаемый у мышей-нокаутов по генам CD4 , CD8 , MHC II , MHC I , а также при введении антител, специфичных к антигенам CD4 или CD8, приводит к значительному снижению резистентности мышей к инфекции М. tuberculosis . Известно, что у больных СПИДом , для которых характерен дефицит лимфоцитов CD4+, отмечают крайне высокую чувствительность к туберкулезу. Относительный вклад лимфоцитов CD4+ и CD8+ в протективный иммунный ответ может меняться на разных стадиях инфекции. Так, в гранулемах легкого мышей, зараженных М. bovis BCG , на ранних стадиях инфекции (2-3 нед) преобладают Т-лимфоциты CD4+, а на более поздних стадиях увеличивается содержание лимфоцитов CD8+. При адоптивном переносе лимфоциты CD8+, особенно их субпопуляция CD44hl, обладают высокой протективной активностью.
Помимо лимфоцитов CD4+ и CD8+, другие субпопуляции лимфоцитов, в частности лимфоциты гаммадельта и CD4+CD8+, рестриктированные по неполиморфным молекулам МНС класса CD1 , также, по-видимому, вносят вклад в протективный иммунитет в отношении туберкулезной инфекции. Механизмы эффекторного действия Т-лимфоцитов сводятся в основном либо к продукции растворимых факторов ( цитокинов , хемокинов ), либо к цитотоксичности. При микобактериальных инфекциях происходит преимущественное образование Т1 , характерными чертами которых является продукция цитокинов ИФН-гамма и ФНО-альфа . Оба цитокина способны стимулировать антимикобактериальную активность макрофагов, чем, в первую очередь, и обусловлен протективный эффект лимфоцитов CD4. Помимо этого, ИФН-гамма способен подавлять степень выраженности воспалительных реакций в легких и тем самым уменьшать тяжесть течения туберкулезной инфекции. ФНО-альфа необходим для гранулемообразования, полноценной кооперации макрофагов и лимфоцитов и протекции тканей от некротических изменений. Наряду с протективным действием, ФНО-альфа обладает и "патологическим" эффектом. Его продукция может приводить к лихорадке, потере массы тела и повреждению тканей - симптомам, характерным для туберкулезной инфекции.
Т-лимфоциты являются не единственным источником ФНО-альфа. Его основные продуценты - макрофаги. Эффект ФНО-альфа во многом определяется уровнем продукции других цитокинов типа 1 и цитокинов типа 2 в очаге воспаления. В условиях преимущественной продукции цитокинов типа 1 и отсутствия продукции цитокинов типа 2 ФНО-альфа обладает протективным действием, а при одновременной продукции цитокинов типа 1 и 2 - деструктивным. Поскольку, как отмечалось выше, микобактерии стимулируют преимущественно лимфоциты Т1 , течение микобактериальных инфекций обычно не сопровождается увеличением продукции ИЛ-4 и ИЛ-5 . В то же время при тяжелых формах инфекции, а также на ее поздних стадиях может быть локальное и системное повышение продукции ИЛ-4 и ИЛ-5. Является ли повышенная продукция цитокинов типа 2 причиной более тяжелого течения туберкулезной инфекции или ее следствием, неясно.
Цитотоксичностью по отношению к зараженным клеткам-мишеням обладают клетки CD8+ а также "неклассические" лимфоциты CD8+, рестриктированные по молекулам CD1b, лимфоциты CD4+CD8+, лимфоциты CD4+. На значение цитотоксичности в протекции при туберкулезе указывает снижение цитотоксической активности лимфоцитов CD8+ и содержания перфорина у больных туберкулезом по сравнению со здоровыми донорами. Существенным является ответ на вопрос о том, как лизис инфицированных клеток-мишеней может влиять на течение инфекционного процесса приводит ли он к снижению интенсивности размножения микобактерий, являющихся внутриклеточными паразитами, или же наоборот, способствует выходу микобактерий из зараженных макрофагов и инфицированию все новых клеток. Данные S. Stronger (1997) , похоже, могут способствовать пониманию этой проблемы. Авторы показали. что в цитотоксических лимфоцитах содержатся молекулы гранулизина, который обладает бактерицидным действием на микобактерии. Для проникновения гранулизина в инфицированные клетки необходима секреция лимфоцитами протеинов, образующих поры в мембране клеток-мишеней. Таким образом, впервые были получены данные о непосредственной деструкции микобактерий (в макрофагах) Т-лимфоцитами и тем самым показана возможность непосредственного участия Т-лимфоцитов в протекции при микобактериальных инфекциях.
Смотрите также:
