G-CSFR (Г-КСФР): передача сигнала: роль тирозинкиназ
Ранним биохимическим превращением, опосредуемым Г-КСФР, является фосфорилирование клеточных белков, а также самого рецептора по тирозинам, что является одним из ключевых универсальных регуляторных механизмов передачи сигнала [ Avalos ea 1996 ]. Так как Г-КСФР, как и другие гемопоэтиновые рецепторы, не содержит собственного тирозинкиназного каталитического домена, то фосфорилирование возможно только благодаря связыванию и активации цитоплазматических тирозинкиназ . Из установленных к настоящему времени киназ Lyn , Jak1 и Tyk2 конститутивно ассоциированы с Г-КСФР, в то время как киназы Syc , Jak2 и Hck связываются с рецептором после его активации [ Corey ea 1994 , Nicholson ea 1994 , Ward ea 1998 ].
Предприняты попытки выяснения биологической роли различных киназ в гранулоцитопоэзе . Исследование делеционных С-концевых мутантов рецептора показало, что активация Jak-киназ коррелирует с пролиферацией клеток [ Avalos ea 1996 ]. Однако при рассмотрении клеточных линий, дефицитных по киназе Lyn, в которых киназы Jakl и Jak2 находятся в активированном состоянии, а также суперэкспрессии мутантных неактивных киназ Lyn и Jak2, сделан вывод об абсолютной необходимости киназы Lyn для пролиферации [ Dong ea 1998 , Grishin ea 2000 ]. Эти данные согласуются с результатами исследований мышей с делетированными генами Jakl и Jak2, у которых не наблюдалось нарушения гранулоцитопоэза под действием Г-КСФ [ Parganas ea 1998 , Rodig ea 1998 ]. Однако изучение клеточных линий, дефицитных по киназам Jak, указывает на то, что киназа Jak1 является критической для пролиферации, а киназы Jak2 и Tyk2 играют второстепенную роль [ Shimoda ea 1997 ]. На мышах с делетированным геном Hck установлено ее участие в дифференцировке предшественников гранулоцитов [ Lichtenberg ea 1992 , Willman ea 1991 ]. Экспрессия Hck-киназы обнаружена и в некоторых пролиферирующих клеточных линиях [ Ward ea 1998 ], а конститутивная экспрессия белка дикого типа полностью блокировала дифференцировку миелоидных клеток 32D и увеличивала продолжительность их жизни [ English ea 1996 ]. В зрелых нейтрофилах активация Jak-киназ не обнаружена [ Avalos ea 1996 ], а установлена активация киназ Lyn и Syc [ Corey ea 1994 ], последняя из которых участвует в усилении фагоцитоза [ Corey ea 1998 , Demetri ea 1991 ]. Киназа Hck играет важную роль и в стимуляции функций зрелых нейтрофилов, включая адгезию и активацию рецептора FcyR1 [ Durden ea 1995 , Lowetl ea 1996 ].
На основании приведенных данных сделан вывод, что относительное биологическое значение различных киназ может меняться в зависимости от типа клеток, стадии формирования гранулоцитов и, соответственно, клеточного ответа, так что в одно время специфические киназы могут быть критическими, а в другое ненужными.
Смотрите также:
