Генетические карты сцепления: общие сведения
Генетическая карта сцепления (карта сцепления, генетическая карта, linkage map, genetic map) [лат. charta — бумага, грамота] — одномерная схема взаиморасположения локусов генов (генетических маркеров) в группах сцепления (на индивидуальных хромосомах) данного организма с указанием расстояний между ними в парах нуклеотидов, определенных с помощью секвенирования, или в сантиморганах, установленных по частоте кроссинговера.
Генетические карты сцепления правильно отражают порядок расположения генетических маркеров на хромосомах, однако полученные при этом значения расстояний между ними не соответствуют реальным физическим расстояниям. Обычно данный факт связывают с тем, что эффективность рекомбинации между хроматидами на отдельных участках хромосом может сильно различаться. В частности, она подавлена в гетерохроматиновых участках хромосом. С другой стороны, в хромосомах часто встречаются "горячие точки" рекомбинации. Использование частот рекомбинации для построения физических генетических карт без учета этих факторов будет приводить к искажениям реальных расстояний между генетическими маркерами.
Таким образом, генетические карты сцепления являются наименее точными из всех имеющихся типов генетических карт, и их можно рассматривать только в качестве первого приближения к реальным физическим картам. Тем не менее, на практике именно они позволяют локализовать сложные генетические маркеры (например ассоциированные с симптомами заболевания) на первых этапах исследования и дают возможность их дальнейшего изучения. Необходимо помнить, что в отсутствие кроссинговера все гены, находящиеся на индивидуальной хромосоме, передавались бы от родителей потомству вместе, поскольку они физически сцеплены друг с другом. Поэтому индивидуальные хромосомы образуют группы сцепления генов, и одной из первых задач построения генетических карт сцепления является отнесение исследуемого гена или последовательности нуклеотидов к конкретной группе сцепления. В табл. II.4 перечислены современные методы, которые, по данным В.А. МакКьюзика, наиболее часто использовались для построения генетических карт сцепления до конца 1990 г.
Впервые ген был отнесен к определенной хромосоме в 1911 г., когда E.B. Wilson на основании анализа родословной смог отнести ген дальтонизма к X-хромосоме.
В последующем, по мере открытия новых генов, встала задача определения не только их хромосомной локализации, но и порядка расположения на хромосоме и расстояния между ними. Решение этой задачи стало возможно после открытия явления генетической рекомбинации. Появилась возможность построения генетических карт, т.е. карт, показывающих порядок расположения генов и относительных расстояний между ними. Единицей измерения расстояний при генетическом картировании является один сантиморган (сМ), т.е. такое расстояние, при котором вероятность рекомбинации между генами равно 1%.
Наиболее существенным недостатком генетических карт является их неаддитивность, то есть, если известно, что расстояние между генами A и B равно 3 сМ, B и C - 5 сМ, то это вовсе не значит, что расстояние между A и C равно 8 сМ. Одной из причин этого является то, что в разных районах генома рекомбинация происходит с разной частотой.
С тех пор методы генетического картирования совершенствовались, но основной принцип оставался неизменным - гены картировались на основании анализа распределения между родственниками. В определенном смысле венцом такого подхода стала карта человеческого генома, опубликованная в 1987 г. H. Donis-Keller с соавт. [ Donis_Koler H. e. a., 1987 ]. Получение генетических карт было значительно ускорено технологией использования маркеров на основе коротких динуклеотидных повторов, что позволило строить генетические карты с недостижимым прежде разрешением. Например, карта сцепления на основе высокополиморфных динуклеотидных маркеров, полученная во многом усилиями Genethon, в настоящее время состоит из 2066 маркеров, расположенных в среднем на расстоянии 2,9 сМ друг от друга [ Gyapay G. e. a., 1994 ].
Такая информация недостаточна для решения тех задач, которые стоят перед молекулярной генетикой в настоящее время. Для изучения молекулярных основ наследственности чрезвычайно важно знать абсолютные расстояния между генетическими элементами. Таким образом, встает задача построения физической карты генома или его участков, то есть такой карты, которая давала бы абсолютные расстояния между генетическими маркерами.
Смотрите также:
