Инактивация X-хромосом: поддержание неактивного состояния
Механизм распространения зоны неактивного хроматина вдоль X-хромосом от центра инактивации пока остается непонятным. В аутосомах, содержащих транслоцированный центр инактивации или интегрированный трансген Xist, инактивация распространяется в обе стороны на многие миллионы пар оснований. Однако в этом случае гетерохроматизация хроматина происходит менее эффективно и по- разному на индивидуальных хромосомах. При этом некоторые гены аутосом остаются в активном состоянии. Полагают, что для X- хромосом характерно наличие специфических последовательностей, необходимых для их эффективной гетерохроматизации при инактивации, которые отсутствуют в аутосомах.
Некоторые гены инактивированных X-хромосом продолжают функционировать. Часть из них имеет гомологов на Y-хромосоме и поэтому не требует дозовой компенсации. В ряде случаев их активированное состояние является следствием реактивации предварительно инактивированного хроматина. Однако для большинства таких генов механизм поддержания в активном состоянии на фоне молчащего генетического окружения остается неизвестным.
Ген Xist транскрибируется в клетках всех женских особей в присутствии метилированных CpG-островков генов инактивированных X-хромосом. В культивируемых клетках деметилирующие агенты вызывают частичную реактивацию молчащих генов на этих хромосомах. Не исключено, что кроме этих механизмов инактивированное состояние X-хромосом поддерживает и поздняя репликация их ДНК. У сумчатых животных имеет место поздняя репликация, однако не наблюдается дифференциального метилирования CpG-островков, и у них инактивированное состояние X-хромосом менее стабильно, чем у плацентарных млекопитающих. В последнем случае даже прекращение транскрипции гена Xist не сопровождается реактивацией молчащих X- хромосом, однако на фоне слабого метилирования такая реактивация иногда происходит. Таким образом, поддержание инактивированного состояния X-хромосомы является сложным многоуровневым процессом.
Импринтная инактивация только отцовских X-хромосом рассматривается как эволюционно более примитивная форма дозовой компенсации у животных. Действительно, в этом случае повышается вероятность вредного воздействия на организм мутантных материнских генов, локализованных на X-хромосоме. Такая вероятность должна быть меньше при случайной инактивации в разных клетках отцовских и материнских хромосом. Наличие молекулярных механизмов, регулирующих экспрессию генов через дозовую компенсацию, позволило высказать предположение, что эволюционный обмен генами между аутосомами и половыми хромосомами является вредным для биологического вида, так как может приводить к регуляторному дисбалансу экспрессии транслоцированных генов. Был сформулирован так называемый закон Оно , в соответствии с которым гены, сцепленные с X-хромосомой у одного вида млекопитающих, должны оставаться сцепленными с X-хромосомой и у всех остальных.
При делении во время митоза дочерние клетки могут наследовать от родительских не только прямую генетическую информацию в виде новой копии всех генов, но и определенный уровень их активности. Такой тип наследования генетической информации получил название эпигенетического наследования . Эпигенетика изучает наследуемые особенности ( паттерны ) экспрессии генов, вызываемые потенциально обратимыми изменениями структуры хроматина и(или) метилирования ДНК, не сопровождаемые изменениями ее первичной структуры.
Смотрите также:
