Активаторы транскрипции: образование гетеродимеров
Многие факторы транскрипции взаимодействуют с ДНК в виде димеров. В димеризации участвуют специализированные домены этих белков, такие как "лейциновая застежка" , POU-домен или мотив "спираль-поворот-спираль" . Имеется определенная неразборчивость в образовании гетеродимеров внутри родственных семейств факторов транскрипции.
Например, прототип фактора AP-1 представляет собой гетеродимер продуктов протоонкогенов c-Fos и c-Jun , которые взаимодействуют друг с другом доменами типа "лейциновая застежка". В клетках обнаружены четыре Fos- и три Jun-подобных белка, которые образуют различные гомо- и гетеродимерные комбинации внутри семейств и между ними. Разные комбинации этих факторов обеспечивают широкое разнообразие регуляторных взаимодействий между гетеродимерами и регуляторными последовательностями нуклеотидов.
Регуляторный белок Id у млекопитающих и его гомолог у дрозофилы - продукт гена emc - являются антагонистами активаторов транскрипции, обладающих доменами типа "спираль-поворот-спираль". Эти белки взаимодействуют с факторами транскрипции, однако сами не имеют ДНК-связывающих доменов и, следовательно, подавляют активность своих партнеров по димеризации. Подобные регуляторные воздействия играют важную роль в онтогенезе. В случае других негативно действующих факторов образующийся димер взаимодействует с регуляторными последовательностями промоторов. Однако он утрачивает способность реагировать на внешние активирующие сигналы. В двух последних примерах действие негативного белка- регулятора не ограничивается пассивной конкуренцией с активатором транскрипции за место посадки на ДНК, но способствует переводу белка-активатора в неактивную форму в виде гетеродимерного комплекса.
Примером негативной регуляции транскрипции у животных является направленное изменение связывания продукта протоонкогена c-Myc с регуляторными последовательностями. Для активирующего взаимодействия с промотором и проявления своих онкогенных свойств белок-активатор транскрипции c-Myc должен образовать гетеродимерный комплекс с продуктом гена max (myc auxiliary factor) . Однако, находясь в стехиометрическом избытке, белок Max становится ингибитором транскрипции соответствующих генов, образуя гомодимеры и связываясь с теми же регуляторными последовательностями ДНК, но не активируя транскрипцию.
Активирующее действие Myc-белка на транскрипцию регулируется взаимодействием Max-фактора с другими белками-антагонистами: Myc , Mad и Mxil . Эти белки образуют с белком Max гетеродимеры, которые могут связываться регуляторными последовательностями ДНК, но не способны активировать транскрипцию. Такие белки конкурируют с белком Myc за его активирующий кофактор Max и в составе гетеродимеров блокируют регуляторные последовательности.
Многие негативно действующие факторы транскрипции являются продуктами генов, которые одновременно кодируют и активаторы транскрипции. Такие факторы-репрессоры синтезируются в результате альтернативного сплайсинга предшественника их мРНК или при альтернативном использовании инициирующих кодонов во время трансляции. Образование позитивно или негативно действующего фактора транскрипции во время экспрессии одного и того же гена регулируется в онтогенезе, в процессе дифференцировки тканей или в ответ на определенные внешние сигналы в конкретной группе клеток.
Смотрите также:
.gif)