Факторы транскрипции: предотвращение взаимодействия с ДНК
Внутриядерное предотвращение связывания активаторов транскрипции с соответствующими регуляторными последовательностями на ДНК является широко распространенным механизмом негативной регуляции транскрипции у эукариот.
Негативно действующий фактор связывается с регуляторной последовательностью нуклеотидов, которая располагается по соседству с позитивным регуляторным элементом или перекрывается с ним. Это создает стерические препятствия для связывания последним активатора транскрипции, что предотвращает индукцию синтеза РНК. Функционирование такого механизма зависит от взаимного расположения негативных и позитивных регуляторных последовательностей в промоторе. В данном случае для проявления активности негативного регулятора транскрипции необходимо его связывание с соответствующей последовательностью ДНК, и его действие не распространяется на другие регуляторные последовательности.
Репрессия синтеза РНК описана для промотора гена бета-интерферона , где для активации гена необходимо связывание двух позитивно действующих факторов. Другой белковый фактор, ассоциируя с таким участком ДНК, предотвращает взаимодействие с ним этих двух позитивных факторов и подавляет транскрипцию. В ответ на вирусную инфекцию негативно действующий фактор инактивируется, и происходит активация гена на уровне транскрипции под действием двух позитивных факторов.
В механизме, известном под названием сквелчинга (squelching - подавление), сильный транс-активирующий белок (B) связывает все молекулы обычного фактора транскрипции (A) в растворе. Это предотвращает взаимодействие фактора транскрипции А с другими генами, содержащими сайты связывания только для фактора А, но не для транс-активирующего фактора В. Такой механизм экспериментально продемонстрирован только in vitro.
Многие факторы транскрипции, принадлежащие к одному семейству, обладают похожей или идентичной специфичностью в отношении регуляторных последовательностей ДНК. Поэтому они конкурируют друг с другом за места связывания на ДНК, если присутствуют в одной и той же клетке. Типичным примером являются белки дрозофилы, содержащие гомеодомены, специфичности которых в значительной мере перекрываются. В частности, фактор, связывающий cAMP-респонсивный элемент (CREB) , и белок-активатор 1 (AP-1) гомологичны в структурном отношении и узнают одни и те же последовательности ДНК. CREB способен взаимодействовать с каноническими сайтами AP-1, однако не может активировать транскрипцию с этих сайтов. Одновременное присутствие в ядре этих факторов подавляет AP-1-индуцированную транскрипцию. Уровень антагонизма между данными двумя факторами регулируется cAMP-зависимым фосфорилированием CREB.
Рецептор тиреоидных гормонов, активируемый лигандом (T3R) , является стимулятором транскрипции, который узнает палиндромную последовательность AGGTCA-TGACCT . Этот рецептор узнает также респонсивный элемент рецептора эстрогенов AGGTCA-NNN-TGACCT, однако не способен активировать транскрипцию на данном регуляторном сайте. Тем не менее, он конкурирует с рецептором эстрогенов за регуляторный сайт и подавляет синтез РНК, индуцируемый эстрогенами. Эстрогеновый респонсивный элемент окситоцинового промотора негативно регулируется рецептором ретиноевой кислоты по тому же механизму.
Смотрите также:
