ХОЗЛ: наследственные факторы, недостаточность альфа1-антитрипсина
Ингибитор протеаз альфа1-антитрипсин относится к белкам острой фазы воспаления . Его уровень в сыворотке повышается при воспалении и лечении эстрогенами .
У больных эмфиземой легких с ранним началом уровень альфа1- антитрипсина в сыворотке резко снижен или не определяется вовсе.
С помощью методов электрофореза в крахмальном геле (в кислой среде) и иммуноэлектрофореза было установлено, что существует множество изоформ альфа1-антитрипсина, кодируемых разными аллелями. Большинство здоровых людей имеют генотип ММ; уровень альфа1-антитрипсина у них превышает 250 мг%. У обладателей ряда других аллелей уровень альфа1- антитрипсина в сыворотке снижен.
Эмфизема легких чаще всего встречается у обладателей аллелей Z и S, а ее наиболее тяжелая форма - у гомозигот ZZ и SS. У этих гомозигот уровень альфа1-антитрипсина никогда не превышает 50 мг% и часто вообще не определяется. Уже в возрасте 20-40 лет у них развивается тяжелая панацинарная эмфизема с преимущественным поражением нижних долей легких. Клинически заболевание проявляется быстро нарастающей одышкой и незначительным кашлем ; у курильщиков на первый план выходят симптомы хронического бронхита .
В связи с тем, что в/в введение альфа1-антитрипсина гомозиготам ZZ нормализовало содержание ингибиторов протеаз в жидкости, полученной при бронхоальвеолярном лаваже, а получение этого белка в больших количествах наладить несложно, в качестве основного метода профилактики эмфиземы легких при недостаточности альфа1-антитрипсина была предложена заместительная терапия. Заместительную терапию альфа1-антитрипсином сразу же стали широко применять, и проспективные контролируемые испытания оказались невозможными. Вероятно, ее эффективность со временем удастся оценить с помощью государственного регистра, где собирается вся информация о больных, получающих и не получающих заместительную терапию (если, конечно, эти группы окажутся сопоставимы).
Для гетерозигот MZ и MS характерен промежуточный уровень альфа-антитрипсина в сыворотке - от 50 до 250 мг%. Следовательно, это заболевание наследуется аутосомно, кодоминантно. Может ли гетерозиготность быть причиной эмфиземы легких , окончательно не установлено, но вопрос этот крайне важен, поскольку доля гетерозигот среди населения составляет от 5 до 14%.
Механизм развития эмфиземы легких при недостаточности альфа1- антитрипсина неизвестен. Установлено, что альфа1-антитрипсин подавляет активность трипсина , эластазы и некоторых других протеаз. Эксперименты показали, что он защищает легочную ткань от протеаз, высвобождаемых лейкоцитами , и тем самым сохраняет структурную целостность эластина. Можно предположить, что к эмфиземе легких приводит хроническое воспаление (вследствие инфекции или загрязнения воздуха), поскольку при недостаточности альфа1-антитрипсина легочная ткань ничем не защищена от протеаз лейкоцитов , привлеченных в воспалительный очаг.
Протеазам лейкоцитов принадлежит ведущая роль в патогенезе эмфиземы легких не только у больных с недостаточность альфа1- антитрипсина. Имеется немало данных, что высвобождаемые нейтрофилами и альвеолярными макрофагами протеазы могут вызвать эмфизему легких даже при нормальном содержании ингибиторов протеаз в крови. Причина, возможно, кроется в том, что концентрация протеаз в тканях выше, чем концентрация ингибиторов протеаз, либо некоторые протеазы нечувствительны к ингибиторам или недоступны для них. От того, какая из указанных причин играет основную роль в патогенезе эмфиземы легких , будет зависеть судьба разрабатываемых в настоящее время препаратов - экзогенных ингибиторов протеаз.
Как показали контролируемые испытания, у людей, бросивших курить после развития хронической обструкции бронхов , прием колхицина , 0,6 мг/сут внутрь, приводит к снижению содержания эластазы в легких. У курильщиков таких изменений не обнаружено. Для оценки клинической эффективности этого недорогого и малотоксичного препарата необходимы крупномасштабные проспективные испытания.
Смотрите также:
