Эпитопы T-клеточные
В 70-х годах при изучении взаимодействия генетически отличающихся иммунокомпетентных клеток было высказано предположение о том, что антигенраспознающий рецептор Т-клеток узнает не собственно антиген , а его комплекс с продуктами главного комплекса гистосовместимости (MHC) , функционирующими как системы наведения для T-клеток. Подобное предположение получило конкретное экспериментальное подтверждение. (Рентгеноструктурный анализ одного из кристаллизованных антигенов I клаccа МНС показал наличие в его щели чужеродного олигопептида, являющегося, очевидно, фрагментом процессированного антигена. Пептидные фрагменты куриного альбумина с последовательностью аминокислотных остатков 323-339 взаимодействовали с молекулами II класса MHC IAа , но не IAb . При этом, в отличие от строго специфического взаимодействия антител с соответствующим В-клеточным эпитопом, распознавание молекулами МНС пептидных фрагментов имеет определенные допуски по специфичности. Так, I-Aа молекулы II класса МНС взаимодействуют не только с отмеченным пептидом из куриного альбумина, но и с фрагментами гемаглютинина (остатки 130-142) или лямбда- репрессора (остатки 12-26)).
Участки антигенных молекул, взаимодействующие с молекулами MHC , которые не перекрываются с эпитопами , получили название агретопов . Таким образом, антиген, распознаваемый Т-клетками должен иметь по крайней мере два участка: агретоп - для распознавания молекулами МНС и эпитоп - для распознавания T-клеточным антигенраспознающим рецептором (ТКР) ( рис. 1.6 ).
(Необходимость ассоциации с молекулами MHC называют иначе MHC-рестрикцией ).
При работе с клонированными Т-клетками, специфичными к миоглобину спермы кита, было показано, что наименьший участок, способный вызвать клеточную пролиферацию, включает 11 аминокислотных остатков. В табл. 1.6. даны примеры аминокислотных последовательностей иммунодоминантных Т-клеточных эпитопов различных белков. Представленные молекулярные отношения говорят о том, что Т-клеточное распознавание реализуется в результате формирования трехмолекулярного комплекса: антигена с двумя типами распознаваемых структур - эпитопов и агретопов, молекул МНС и ТКР.
Т-клеточные эпитопы включают большее число аминокислотных остатков по сравнению с В-клеточными эпитопами и относятся к так называемому "линейному" типу, поскольку для его распознавания не требуется сохранения пространственной организации.
Преимущество системы двойного распознавания чужеродных антигенов состоит в том, что свободный (не ассоциированный с молекулами MHC) вирус не может полностью заблокировать все специфичные к нему T-клеточные рецепторы. Еще более важно, что благодаря MHC-рестрикции T-клетки способны отличать эндогенные антигены от экзогенных.
