Индукторы изоформ цитохрома P-450 как промоторы канцерогенеза
Имеются как общие феноменологические характеристики, так и некоторые различия в промоторном действии канцерогенеза различных типов индукторов изоформ цитохрома Р-450 .
Общим является то, что эти соединения:
- негенотоксичны [ Ashbi J. et al., 1994 , Whitlock J., 1990 ];
- не обладают инициирующей опухоль активностью [ Garvey L. et al., 1987 ] и не способны вызывать опухолевую трансформацию в культуре клеток [ Tanaka N. et al., 1989 ], но могут усиливать трансформацию в культуре, вызванную генотоксическим соединением, например N'-нитро-N-метил N-нитрозогуанидином [ Tanaka N. et al., 1989 ]. Следует заметить, что метаболиты некоторых индукторов, например полициклических ароматических углеводородов , обладают генотоксическим и инициирующим эффектами. Поэтому при обсуждении механизма промоторного действия индукторов изоформ цитохрома Р-450 имеются в виду эксперименты с использованием соединений, не образующих в клетке высокоактивных побочных веществ.
- Для всех трех типов индукторов общей мишенью промоторного действия является печень [ Trischer A. et al., 1996 , Lubet R. et al., 1989 , Reddy J. and Rao M., 1986 ], орган с наиболее высоким конститутивным уровнем цитохрома Р-450 , в котором все три типа соединений вызывают индукцию изоформ этого фермента.
- Все они являются митогенами для печени: их воздействие стимулирует включенние 3Н-тимидина в клетки печени, увеличивает относительный вес и размер печени, обусловленный гиперплазией органа [ Schulte-Hermann R. et al., 1981 , Ohde G. et al., 1979 , Buchmann A. et al., 1995 ].
- Отмена индуктора приводит к нормализации размеров печени за счет увеличения скорости гибели "лишних" клеток, видимо, по механизму апоптоза [ Beebe L. et al., 1995 , Bursch W. et al., 1984 , Gelbracht U. et al., 1990 , Bursch W. et al., 1992 , Schulte-Hermann R. et al., 1987 ].
- В культуре клеток и in vivo они уменьшают уровень межклеточных коммуникационных контактов ( gap junction intercellular communications) [ Ren P. and Ruch R., 1996 , Baker Т. et al., 1995 , Dybing E. et al., 1985 ].
Следует заметить, что возможность промоторного действия определяется также и типом используемого инициатора опухолеобразования. Так, фенобарбитал является гепатопромотором при инициации диэтилнитрозоамином , 2-ацетиламинофлуореном , N-нитрозоморфалином или N-диметиламиноазобензолом , но не N-гидроси 2-ацетиламинофлуореном или афлатоксином B1 [ Shirai T. et al., 1985 ]. Видимо, эти отличия связаны с тем, что разные типы инициаторов вызывают появление различных типов трансформированных клеток, которые неодинаково отвечают на действие промотора.
