Опухолевые клетки: активность протеолитическая, ведение
Инвазия опухоли в окружающие нормальные ткани, интравазация и экстравазация опухолевых клеток в значительной мере обеспечиваются широким спектром экспрессируемых опухолевыми клетками протеаз - энзимов, вызывающих деградацию внеклеточного матрикса [ Stetler-Stevenson, W.G. et al. (1993) ]. Подвергая протеолитическому разрушению различные структуры внеклеточного матрикса - базальные мембраны и интерстициальную строму, - протеазы "прокладывают дорогу" мигрирующим опухолевым клеткам в глубь окружающих тканей.
Продуцирование клетками энзимов, обеспечивающих протеолиз внеклеточного матрикса и инвазию , может иметь место не только при опухолевом росте. Инвазия тканей, наблюдаемая при ряде бактериальных и паразитарных заболеваний (например, при бактериальной или амебной формах дизентерии , при малярии и т.п.) [ Sordat, В. et al. (1990) ], осуществляется с помощью протеаз, секретируемых возбудителем. Макрофаги, инфильтрующие очаг воспаления, генерируют протеазы, а также индуцируют продукцию последних окружающими фибробластами, вызывая деструкцию внеклеточного матрикса [ Burger, D., and Dayer, J.-M. (1996) ]. В эмбриогенезе инвазия трофобластами слизистой матки сопровождается экспрессией протеаз в инвазирующих клетках [ Tabibzaden, S., and Babaknia, A. (1995) ]. Ангиогенез также сопровождается инвазией внеклеточного матрикса эндотелиальными клетками, продуцирующими протеазы [ Sordat, В. et al. (1990) ].
Важный компонент базальной мембраны и соединительной ткани - коллаген, он служит главным препятствием инвазивному росту, и для распространения опухолевых клеток он должен быть разрушен. Расщепление коллагена осуществляют матриксные металлопротеиназы, специфичные для каждого типа коллагена. Синтез и расщепление коллагена происходят и в норме.
Коллагеназы - представители семейства металлопротеиназ - изучены хорошо. Участие этих ферментов в инвазивном росте и метастазировании опухолей позволяет по их уровню судить о прогнозе. Кроме того, изучается возможность воздействия на коллагеназы для лечения онкологических заболеваний. Активность коллагеназ регулируют тканевые ингибиторы металлопротеиназ .
Повышение уровня металлопротеиназ наблюдается и при некоторых физиологических процессах - при имплантации оплодотворенной яйцеклетки и во время фолликулярной фазы менструального цикла.
В метастазах металлопротеиназы вырабатываются как самими опухолевыми клетками, так и фибробластами, активируемыми опухолевыми клетками.
При раке молочной железы , раке легкого и раке толстой кишки увеличенный уровень коллагеназы типа IV (матриксной металлопротеиназы типа 2, желатиназы A) - один из признаков высокого риска метастазов .
При раке мочевого пузыря повышение уровня коллагеназы типа IV в крови соответствует увеличению массы опухоли.
При избыточной экспрессии гена TIMP2 , кодирующего один из тканевых ингибиторов металлопротеиназ, способность опухоли к инвазивному росту падает, в то время как при утрате этого гена инвазивность опухоли возрастает. Полагают, что TIMP2 относится к числу генов-супрессоров метастазирования .
В норме выработка протеаз (в частности, коллагеназ) и их ингибиторов (тканевых ингибиторов металлопротеиназ) уравновешена.
Во время инвазивного роста это равновесие периодически нарушается: опухоль, стремясь разрушить тканевой барьер, синтезирует преимущественно протеазы. Однако зафиксировать такие изменения, определяя уровень протеаз и их ингибиторов в целом органе или в организме, трудно.
Смотрите также:
