Метилирование ДНК и конкуренция активаторов и репрессоров транскрипции
Выше была рассмотрена гипотеза о конкурентных отношениях между факторами, способствующими и препятствующими распространению метилнрования. Возможно, ее следует распространить и дальше - на взаимоотношения между репрессорной системой метилирования (включающей МеСР1 и МеСР2 ) и активаторами транскрипции [ Jones, ea 1999 ]. Действительно, некоторые данные свиде- тельствуют о том, что транскрипционная активность гена, статус метилирования ДНК и ацетилирования гистонов оказывают взаимное влияние друг на друга, обеспечивая самоподдерживающийся процесс.
Предполагается, что инактивированный ген и гипоацетилированный статус его гистонов являются точкой притяжения системы метилирования, которая закрепляет сложившееся положение. И, напротив, активное состояние гена и гиперацетилированный статус его гистонов предохраняют соответствующий локус от метилирования [ Ng, ea 1999 ].
В связи с этим представляет интерес тот факт, что в процессе репликации ДНК существует лаг-период между метилированием (около 1 мин после синтеза данного участка) и формированием зрелого хроматина (10-20 мин после синтеза). По-видимому, на протяжении этого периода важную роль играет конкуренция между противодействующими факторами - те, что связываются первыми, определяют альтернативные состояния хроматина в дальнейшем. Так, в модельных экспериментах показано, что сильный активатор транскрипции Gal4-VP16 , присутствующий во время сборки хроматина in vitro на метилированной ДНК, преодолевает репрессию и обеспечивает транскрипционную активность матрицы, тогда как его внесение в среду после сборки хроматина такого действия не оказывает. Более того, присутствие в среде активатора транскрипции, взаимодействующего с промотором гена непосредственно после его репликации и до связывания ДНК-метилтрансферазы 1, может постепенно (через несколько клеточных поколений) привести к деметилированию специфического локуса. Эта гипотеза получила подтверждение при исследовании эмбриогенеза шпорцевой лягушки, когда выяснилось, что присоединение транскрипционных факторов к реплицируюшейся ДНК приводит к ее деметилированию [ Matsuo, ea 1998 ].
Смотрите также:
