NFAT: экспрессия, T-лимфоциты
Для Т-лимфоцитов основным ростовым фактором является IL-2 . Он секретируется "наивными" Т-клетками при TCR -зависимой активации и, действуя как пара- или аутокринный регулятор, инициирует их пролиферацию. Экспрессия FasL в такой клетке в норме блокирована, но при неадекватной активации (слишком слабый антигенный сигнал или отсутствие костимулирующих сигналов) он секретируется Т-лимфоцитом и, действуя как паракринный фактор, индуцирует апоптоз.
Таким образом, преимущественная активация экспрессии FasL или IL-2 в ответ на антигенную стимуляцию определяет дальнейшую судьбу "наивного" Т-лимфоцита - соответственно гибель или пролиферацию и последующую дифференцировку в ЦТЛ и Th .
Учитывая, что все три экспрессируемые в лимфоцитах NFAT-белка активируют транскрипцию гена IL-2 , повышение пролиферации Т-лимфоцитов у NFAT1-/- и NFAT4-/- животных, обусловлено, очевидно, блокадой транскрипции FasL . Действительно, мыши имеют сниженный по сравнению с нормальными мышами уровень FasL-мРНК, а у дубль-негативных (NFAT1-/-/NFAT4-/-) животных экспрессия этого фактора полностью блокирована [ Ranger, A.M. et al. (1998) ]. Это предположение позволяет объяснить и увеличение доли активированных клеток у таких животных в ответ на стимуляцию [ Ranger, A.M. et al. (1998) , Oukka M., et al. (1998) ]: в норме неадекватно стимулированные клетки подвергаются апоптозу, но при отсутствии экспрессии FasL они будут пополнять популяцию активированных Т-лимфоцитов.
Определенный вклад в усиление Т-клеточной пролиферации у NFAT1-/- и NFAT4-/- мышей вносит, по-видимому и блокада транскрипции гена CTLA-4 - мембранной молекулы, которая экспрессируется Т-лимфоцитами на поздних стадиях активации и ингибирует их пролиферацию [ Fraser J.H., et al. (1999) ].
Угнетение пролиферативного ответа Т-лимфоцитов в случае блокады NFAT2 или неселективного ингибирования активации NFATТ-белков свидетельствует о том, что NFAT2 не участвует или не играет особой роли в транскрипции гена FasL, но в то же время, возможно, является наиболее эффективным активатором транскрипции гена IL-2 .
Таким образом, NFAT2 , по-видимому играет позитивную, а NFAT1 и NFAT4 - негативную роль в контроле Т-клеточной пролиферации, первый преимущественно за счет активации транскрипции IL-2, а два других - за счет инициации экспрессии FasL. Эти данные согласуются и с показанной дифференциальной экспрессией отдельных NFAT-белков в Т-лимфоцитах: активация клеток сопровождается быстрым увеличением уровня NFAT2-транскриптов, но снижением экспрессии NFAT1 и NFAT4 [ Ranger, A.M. et al. (1998) ].
Смотрите также:
