Болезнь Паркинсона: аутосомно-рецессивная ювенильная форма II (PARK2)
II. Аутосомно-рецессивная ювенильная форма паркинсонизма,
обусловленная дефектами гена паркина (локус PARK2; MIM 602544 )
С помощью метода позиционного клонирования был выявлен второй локус (PARK2) на шестой хромосоме человека в позиции 6q25.2-q27 ( Matsumine H.,1997 ; Kitada T.,1998 ).
Ген паркина (PARK2) кодирует белок паркин из 465 аминокислот. Данный ген состоит из 12 экзонов и его протяженность составляет 500 тысяч пар нуклеотидов. Ген паркина экспрессируется в различных тканях, но наиболее активно в мозге, в области черной субстанции . Паркин играет роль в одном из основных этапов метаболизма клетки - протеасомной деградации белков . Многие клеточные белки коньюгируют с мультимерами убиквитина, вследствие чего наступает деградация белков в протеосомах. Конъюгация белков с мультимерами убиквитина представляет собой каскадную реакцию, сопровождающуюся взаимодействием с Е1-убиквитинактивирующим ферментом, Е2-убиквитинконъюгирующим ферментом и Е3-убиквитинлигазой. Shimura H. в своих исследованиях показал, что паркин обладает активностью Е3-убиквитинлигазы ( Shimura H.,2000 ). Утрата ферментативной активности паркина сопровождается накоплением неубиктивированного субстрата. В мозге здоровых людей паркин является частью стабильного белкового комплекса, включая гликозилированную изоформу альфа-синуклеина (Sp22). У больных с аутосомно-рецессивной ювенильной формой паркинсонизма в нейронах, несущих как протяженные делеции экзонов гена PARK2, так и миссенс мутации, блокируется ассоциация паркина с субстратом Sp22, обусловливая накопление гликозилированной формы альфа-синуклеина в цитоплазме нейронов ( Shimura H.,2001 ).
Паркин убиквитинизирует и G-связанный трансмембранный белок, именуемый как паркин-ассоциированный белок, подобно рецептору эндотелина (Pael-R). Мутационно поврежденная форма белка паркина теряет свою нормальную ферментативную функцию, что сопровождается накоплением неструктурированной, нерастворимой формы белка Pael-R в мозге больных ( Imai Y.,2001 ).
Третьим белком, проходящим процесс убиквитинизации, является пресинаптическийй белок CDCrel-1, экспрессирующийся в клетках центральной нервной системы ( Zhang Y.,2000 ). Полагают, что он участвует в ингибировании процесса группировки пресинаптических везикул в плазматической мембране и последующего экзоцитолиза. Паркин-опосредованная убиквитинизация и деградация этого белка с опровождается повышенным выбросом нейромедиаторов. Мутации в гене PARK2 инактивируют этот процесc.
Паркин участвует и в процессе убиквитинизации белка синфилина-1, взаимодействующего с альфа-синуклеином ( Chung K.K.,2001 ). Коэкспрессия альфа-синуклеина, синфилина-1 и паркина обусловливает формирование убиквитин-позитивных цитоплазматических включений, аналогичных тельцам Леви. Мутации в гене паркина инактивируют процесс убиквитинизации синфилина-1 и формирование цитоплазматических включений. Инактивация гена паркина повышает чувствительность клеток к нарушению протеосомальных функий вследствие экзогенной экспрессии альфа-синуклеина. Это является моделью ювенильной формы паркинсонизма, обусловленном мутационным поражением гена паркина. Вследствие этого у больных ферментативная активность белка или полностью блокируется или очень низка.
У больного с ювенильной формой паркинсонизма в Японии в гене PARK2 была выявлена делеция пяти (3-7) экзонов ( Kitada T.,1998 ). У четырех других больных из трех неродственных японских семей и в Корее были зарегистрированы гомозиготные делеции 4 экзона в данном гене ( Kitada T.,1998 ; Jeon B.S.,2001 ). Данная делеция четвертого экзона была впоследствии описана и в Европейских семьях ( Abbas N.,1999 ).
Впоследствии у больных с данной формой паркинсонизма были выявлены как делеции в других экзонах гена ( Lucking C.B.,1998 ; Tassin J.,1998 ; Nisipeanu P.,2001 ; Inzelberg R.,2003 ; Hedrich K.,2001 ; Hoenicka J.,2002 ; Cesari R.,2003 Слонимский П.А.,2003 ), так и точковые мутации (более 25) ( Abbas N.,1999 ; Hattori N.,1998 ; Hedrich K.,2001 ; Hoenicka J.,2002 ; Lucking C.B.,2000 ; Scott W.K.,2000 ; West A.B.,2002 ; Kock N.,2002 ).
Смотрите также:
