Кортикостерон: изменение конформации ДНК
Показано на уровне нуклеоидов, что гонадотропин может модулировать суперспиральную конформацию ДНК спермы вьюна , т.е. индуцировать или частично релаксировать суперспирали ДНК in vivo и на уровне гонад [ Netchaevsky Y.V. and Strazhevskaya N.B., 1982 , Нечаевский Ю.В., Стражевская Н.Б., 1985 ]. Сезонные изменения эластовязкости НК ДНК тимуса крыс [ Стручков В.А., Стражевская Н.Б., 1993 ] и суперспирализации ДНК спермы вьюна [ Стручков В.А., Стражевская Н.Б., 1993 , Нечаевский Ю.В., Стражевская Н.Б., 1985 ] также подтверждают возможность участия гормонов в этих эффектах.
Методами эластовискозиметрического титрования бромистым этидием исследовано действие терапевтических доз (100 мг/кг) алкилирующего бифункционального гормоноцитостатика - кортифена (производного 11-дезокси-17-оксикортикостерона и хлорфенацила) и кортикостерона (50 мг/кг) - на суперспиральные структуры ДНК нуклеоидов тимоцитов мыши in vivo и in situ [ Стручков В.А., Суслова О.А., 1988 ]. Уже через 2 ч оба препарата вызывают снижение релаксации основного пика на кривых титрования, при этом кортифен вызывает образование доменов с меньшей плотностью суперспирализации ДНК, а кортикостерон, наоборот, несколько повышает их плотность, что приводит соответственно к подавлению или повышению генной активности клеток мишений, однако целостность доменов не нарушается.
Опыты на клеточном уровне подтвердили эти данные, что предполагает непосредственное взаимодействие препаратов с суперспиральными структурами ДНК по гормонорецепторным участкам в ядерном матриксе. Гормональная группа кортифена принимает участие в формировании необратимых повреждений в суперспиральных структурах ДНК (через 24 ч), которые могут быть причиной прогированного действия кортифена при химиотерапии опухолей .
Однако в механизме действия гормонов на ДНК, особенно стероидной природы, оставалось много неясного. Поэтому был проведен подробный анализ структуры и функции ДНК-связывающего домена рецепторов и глюкокортикоидов [ Friedman L.P., 1997 ]. В этой связи важным моментом является обнаружение, а по сути дела открытие специфических минорных ДНК-связанных липидов , которые представлены в виде слабо- и прочносвязанного компонентов, различающихся по составу и функции [ Стручков В.А., Стражевская Н.Б., 1993 ]. Оказалось, что ДНК-прочносвязанные минорные липиды , которые экстрагируются только после обработки препаратов НК ДНК эукариот ДНКазой I, близки по составу к липидам ядерного матрикса [ Стручков В.А., Стражевская Н.Б., 1993 ]. Так как гормоны связываются именно с ядерным матриксом [ Shaper J.Н. et al., 1978 ], то можно предположить, что ДНК-прочносвязанные липиды или липопротеиды могут быть узнающими сайтами для гормонов, которые, в свою очередь, могут изменять состав этих липидов, а также состав липидов хроматина и липидов ядерного матрикса .
Смотрите также:
