Аденилатциклазный сигнальный механизм действия инсулина (АЦСМ)


Полученные к настоящему времени результаты исследований структурно-функциональной организации обнаруженного ранее АЦ-сигнального механизма (АЦСМ) действия инсулина [ Перцева ea 1999 , Перцева ea 1999 ] свидетельствуют в пользу существования следующей сигнальной цепи: рецептор-тирозинкиназа - Gi-белок - фосфатидилинзитол-3-киназа (PIЗК) - протеинкиназа C , - Gs-белок - АЦ - цAMP - протеинкиназа A . Совокупность наших и литературных данных позволяет представить этот механизм следующим каскадом сигнальных событий, осуществляющих передачу инсулинового сигнала от рецептора к АЦ-системе (см. схему ).

Первый этап - взаимодействие инсулина с рецептором-тирозинкиназой, ведущее к стимуляции ее ферментативной активности и тирозиновому фосфорилированию различных белков-субстратов (показана блокада каскада ингибиторами тирозинкиназ - тирфостином 47 и генистеином ).

Второй этап - фосфорилирование Gi-белка , сопровождающееся его активацией и диссоциацией на альфа - бета и гамма -субъединицы (показано ингибирование каскада коклюшным токсином ).

Третий этап - бета гамма димер активирует PIЗK , катализирующую процесс образования 3- фосфоинозитидов [ Toker ea 1997 ] (обнаружено блокирование каскада вортманнином - ингибитором PIЗK ).

Четвертый этап - 3-фосфоинозитиды, активируют атипичные изоформы протеинкиназы C (ПКС, PKC) , в частности, как мы предполагаем, инсулин регулируемую PKC дзета , (выявлено блокирование каскада кальфостином C - ингибитором ПКС дзета ).

Пятый этап - ПКС дзета фосфорилирует и тем самым активирует Gs- белок (обнаружены типичные для этого белка изменения в АЦ-системе при обработке холерным токсином). Альтернативно ПКС дзета, может прямо фосфорилировать АЦ, например ее АЦ V изоформу [ Kawabe ea 1996 ].

Шестой этап - в обоих случаях происходит активация аденилатциклазы . Итогом всех этих сигнальных событий является усиление синтеза цАМФ ( cAMP ). Нами установлено, что эта схема функционирует не только in vitro, но и in vivo при действии инсулина в мышечных тканях как позвоночных (птицы, млекопитающие), так и беспозвоночных (моллюски), что сопровождается активацией АЦ и цАМФ-зависимой протеинкиназы [ Plesneva ea 1999 ].

Есть основание полагать, что этот механизм вовлечен не только в действие инсулина, но и других пептидов инсулинового суперсемейства - ИФР-1 и релаксина млекопитающих, а также ИПП моллюска [ Pertseva ea 1995 , Перцева ea 1995 , Pertseva ea 1996 , Перцева ea С. 3 , Kuznetsova ea 1999 ].

Отличие АЦСМ действия инсулина от аденилатциклазного сигнального пути

Как следует из результатов наших исследований, АЦСМ по своей структурно-функциональной организации существенно отличается от АЦ-сигнальной системы , осуществляющей действие обширной группы гормонов (катехоламины, глюкагон, гипофизарные гормоны и др.) и включающей рецептор сопряженный с G-белками .

Имеются по крайней мере два отличия.

Во-первых, трансдукция сигналов, генерируемых пептидами инсулинового ряда, реализуется через рецептор тирозинкиназного типа , который, согласно нашим теоретическим исследованиям [ Шпаков ea 1999 , Шпаков ea 1996 ] и сведениям литературы [ Okamolo ea 1993 ], также способен сопрягаться с G- белками (Gi/Go, Gs,), возможно, прямо или через посредство ряда специфических субстратов рецептора инсулина ( ИРС1 , ИРС2 , ИРС3 , ИРС4 ) [ Saltiel A. ea 1996 ].

Во-вторых, активирующее влияние инсулина и родственных ему пептидов на аденилатциклазу опосредуется через более длинную сигнальную цепь, которая включает наряду с Gs-белком и АЦ следующие дополнительные блоки: Gi-белок, ФИ-З-К и ПКС [ Перцева ea 1999 , Перцева ea 1999 ]. Здесь уместно подчеркнуть, что этот новый механизм, надо полагать, существует в клетке не изолированно, а в тесном взаимодействии с другими сигнальными механизмами и путями реализации плейотропных регуляторных влияний инсулина. Эти взаимоотношения в сигнальной трансдукции требуют специального изучения и рассмотрения.

Смотрите также:

  • Регуляция пролиферации инсулиновыми пептидами
  • Аденилатциклазный сигнальный путь действия инсулина: введение
  • Инсулин: ростстимулирующие (митогенные) эффекты
  • АДЕНИЛАТЦИКЛАЗНЫЙ СИГНАЛЬНЫЙ ПУТЬ В РЕГУЛЯЦИИ ДЕЙСТВИЯ ИНСУЛИНА