Анализ ассоциаций в популяциях и семьях
Анализ ассоциаций базируется на представлении о том, что в случае мультифакториального или полигенного наследования каждый отдельный ген будет вносить небольшой вклад в общую предрасположенность к заболеванию. Исследования ассоциации основаны на поиске популяционных корреляций в частотах аллелей [ Risch and Merikangas, 1996 ]. В классическом случае они представляют собой сравнение больных индивидов со здоровыми из той же популяции. Генетический маркер (аллель данного гена) считается ассоциированным с болезнью, если его частота среди больных значимо выше, чем в контрольной выборке. В основе ассоциации генетического маркера с болезнью могут лежать три причины.
Во-первых, наличие ассоциации может свидетельствовать о том, что ассоциированный локус и есть ген или один из генов болезни. В этом случае следует ожидать, что положительная ассоциация будет иметь место во всех популяциях.
Во-вторых, причиной ассоциации может быть неравновесие по сцеплению между маркерным локусом и локусом болезни. Это возможно в том случае, когда ассоциированный аллель находился на предковой хромосоме, а сам локус расположен достаточно близко к локусу болезни, чтобы эта корреляция не была нарушена рекомбинацией за время существования популяции. И, наконец,
ассоциация может быть артефактом, возникшим вследствие подразделенности популяции либо при проведении анализа. Для генетического картирования важно отделить два первых случая от третьего. Этого можно добиться, исследуя ассоциации в гомогенных популяциях, используя внутрисемейный контроль или проводя тест на неравновесие при передаче - от гетерозиготных родителей к больным детям ассоциированный аллель должен передаваться чаще, чем неассоциированный [ Julier et al, 1991 ]. Анализ ассоциаций может быть полезным даже в отсутствии сцепления с исследуемым локусом: данный маркер может находиться в неравновесии по сцеплению с геном болезни или быть самим геном, оказывающим небольшой вклад в развитие заболевания [ Ebstein et al, 1997 ].
Наиболее перспективны для идентификации генов сложнонаследуемых признаков исследования ассоциаций на семейном материале [ Thomson, 1995 ]. При этом контрольную популяцию аллелей составляют аллели здоровых родителей, которые не передаются больным детям. При использовании ядерных семей, родительские аллели, несцепленные с геном или генами болезни, будут всегда сегрегировать независимо от аллелей гена предрасположенности к болезни. Таким образом, устраняются эффекты, связанные с подразделенностью популяции, и выявляются ассоциации только для маркеров, физически сцепленных с локусом болезни.
Смотрите также:
