Метилирование ДНК может играть роль в старении и иммортализации
ДНК может быть метилирована в CpG ферментом ДНК-(цитозин-5-) метилтрансферазой (ДНК-МТазой), а метилирование промотерных последовательностей обычно снижает экспрессию гена [ Holliday, ea 1996 ]. В культурах фибробластов уровень 5-метилцитозина (5мЦ) и активность ДНК-МТазы снижались по мере увеличения числа удвоения популяции [ Wilson, ea 1983 , Vertino, ea 1994 ]. Интересно, что темп снижения концентрации 5мЦ прямо пропорционален видовой продолжительности жизни культивируемой клеточной популяции: клетки мышей обнаружили наиболее быстрое падение его концентрации и самую короткую продолжительность жизни, клетки человека имеют самую низкую скорость снижения концентрации 5мЦ и самую большую продолжительность жизни, а клетки хомячка имеют промежуточные начения. Более того, обработка молодых клеток деметилирующими веществами снижала продолжительность их жизни [ Honda, ea 1987 ]. После иммортализации уровни 5мЦ, вероятно, стабилизируются [ Wilson, ea 1983 ]. Некоторые иммортализованные клетки имеют повышенную экспрессию ДНК-МТазы [ Issa, ea 1993 ]. Аберрантное метилирование ДНК могло бы играть роль в развитии иммортализации путем подавления экспрессии генов, необходимых для старения [ Antequera, ea 1990 ]. Динамика уровня 5мЦ и длины теломер на протяжении жизни клетки и после иммортализации очень сходны. Прогрессирующее нарушение метилирования предположительно является механизмом отсчета числа удвоения популяции во время развития [ Holliday, ea 1975 ]. Однако пока нет доказательств того, что снижение содержания 5мЦ является механизмом отсчета, который определяет начало старения [ Howard, ea 1996 ]. В отличие от укорочения теломер, которое продолжается у клеток после избегания старения, уровни 5мЦ стабилизируются в клетках, трансформированных SV40, до их иммортализации [ Matsumura, ea 1989 ]. Кроме того, ДНК-МТазная активность в пре- и постиммортализованных клетках, трансформированных SV40, не отличается от активности этого фермента в молодых клетках [ Vertino, ea 1994 ]. Поэтому, хотя снижение уровня 5мЦ может участвовать в запуске старения и поддержание уровня 5мЦ, возможно, необходимо для иммортального фенотипа, по-видимому, активация механизма поддержания 5мЦ недостаточна для иммортализации.
Смотрите также:
