UPR у Metazoa
Данные об этом недостающем звене Ire1были представлены в двух работах, опубликованных в этом выпуске журнала Cell. Лаборатории Kaufman ( Shen ea., 2001 ) и Mori ( Yoshida ea., 2001 ) продемонстрировали, использовав модельные системы C. elegans и млекопитающих, что мРНК XBP-1 претерпевает Ire1-зависимый HAC1-подобный сплайсинг в процессе UPR. В отличие от 252-нуклеотидного фрагмента, делетируемого из мРНК HAC1, вырезаемый фрагмент Xbp-1 составляет лишь 23 нуклеотида у C. elegans и 26 - у млекопитающих. В обоих последних случаях эта делеция вызывает сдвиг рамки считывания в C-концевой части белка. Как показано для млекопитающих, вместо освобождения репрессирующей трансляцию последовательности полученная рамка считывания кодирует новый химерный белок, содержащий первоначальный N-концевой ДНК-связывающий домен и новый C-концевой трансактивационный домен. Более того, мРНК XBP-1 индуцируется ATF6 в процессе UPR млекопитающих, и химерный белок XBP-1 связывается с ERSE генов-мишеней для up-регуляции их транскрипции, осуществляя, таким образом, связь между системами ATF6 и Ire1. Используя мутагенез и метод РНК-интерференции, лаборатория Kaufman продемонстрировала существование как системы IRE1 , так и системы PERK/PEK у C.elegans. Эти две киназы обеспечивают отдельные, в некотором отношении избыточные сигнальные механизмы, необходимые для развития нематоды, так же, как и (в случае IRE1) для опосредованной xpb-1 индукции шаперонов. Однако, хотя нематоды с недостаточностью ire1 отличаются карликовыми размерами, pek-0-мутанты животных не проявляют различимого фенотипа, за исключением более высокого базального уровня экспрессии генов шаперонов. Эти открытия свидетельствуют в пользу того, что нормальное развитие обнаруживает ЭР-реакцию, и что у нематод способность к up-регуляции шаперонов более важна при ЭР-стрессе, чем способность к ограничению количества несвернутых белков. Примечательно, что группа Kaufman также полагает, что инактивация гомолога ATF6 C. elegans у нематод дикого типа или у ire-1- или pek-1-мутантов не приводит к существенному фенотипическому проявлению. Таким образом, в настоящее время остается неясным, каким образом транскрипция xbp1 у C. elegans регулируется в ответ на стресс.
Смотрите также:
