Вирусная мимикрия
Некоторые вирусы имеют гены, сходные с генами клетки-хозяина. Установлено, что эти гены кодируют белки, используемые вирусом для противодействия иммунным реакциям организма. Генетическое картирование их и установление гомологичных последовательностей с клеточными генами позволили считать, что они были захвачены вирусами в процессе эволюции и модифицированы в пользу вируса. Это могут быть гены цитокинов, их рецепторов, ростовых факторов, белков МНС I и др. Многие из них очень похожи на соответствующие клеточные гены, другие, имея незначительную долю гомологии, тем не менее, имеют функциональное сходство. Функционирование таких генов может вести к ингибированию синтеза или процессинга клеточных белков, важных для иммунитета; блокированию связывания антивирусных цитокинов с клеточными рецепторами; блокированию передачи внутриклеточных сигналов, что оказывает влияние на природу иммунного ответа ( Th1 или Th2 ).
Особый интерес в этом отношении представляют герпесвирусы : ЦМВ , ВЭБ , человеческий герпесвирус 8-го типа . Так, ВЭБ кодирует белок, аналогичный клеточному цитокину ИЛ-10 , который является негативным регулятором ИЛ-12 , усиливающего продукцию гамма-ИФН и оказывающего сильное влияние на развитие Th1 - или Th2 -подобных цитокинпродуцирующих клеток. Этот ген (BCRF1) имеет 84% гомологии с человеческим цитокином ИЛ-10 , и его продукт получил название IL-10 . Синтез этого цитокина снижает продукцию гамма-ИФН, усиливает пролиферацию В-клеток и выработку антител . В результате вирусу удается избежать противовирусного действия гамма-ИФН. Кроме того, в ИЛ-10 усиливает репликацию вируса, стимулирует рост В-клеток и их трансформацию.
Некоторые вирусы имеют гены, кодирующие растворимые рецепторы, гомологичные клеточным цитокиновым рецепторам, что позволяет им связывать клеточные цитокины и снижать их эффект на репликацию вируса. При этом вирусные цитокиновые рецепторы способны связаться с молекулой цитокина хозяина до того, как они достигнут инфицированной клетки. Так, вирусный гомолог рецептора гамма-ИФН был обнаружен у ряда поксвирусов и у гамма-герпесвирусов . Связывание гамма-ИФН, в силу ингибирования противовирусного и иммуномодулирующего действия этого цитокина, способствует репликации вируса и позволяет вирусу избежать воздействия иммунной системы.
Презентация вирусного антигена (АГ) белками МНС I также может быть нарушена вирусными гомологами. Известно два вирусных белка, интерферирующих с этим процессом, - белок ICP47 вируса простого герпеса , который интерферирует с функцией TAP , и аденовирусный белок E3-gp19K , препятствующий связыванию бета2-микроглобулина с молекулами МНС I в эндоплазматическом ретикулуме и тем самым нарушающий их перемещение к поверхности клетки. ЦМВ человека имеет ген ML18 , гомологичный МНС I, который связывается с бета2-микроглобулином , субъединицей молекулы МНС I, необходимой для транспорта вирусных антигенов к клеточной поверхности, таким образом делая их неузнаваемыми для цитотоксических клеток. Другой ранний белок этого вируса, US11 , вызывает деградацию МНС и препятствует презентации вирусных пептидов. Герпесвирус человека 8-го типа имеет латентные белки LANA , FLIP , v cyclin и др., необходимые для становления латенции, а также иммуномодулирующие белки - вирусные гомологи. Одни из этих белков - MIR 1 , MIR 2 - ингибируют эффективную экспрессию молекул МНС I, что приводит к нарушению процессинга и презентации вирусных АГ, необходимых для эффективного клеточно-опосредованного иммунитета. Другие - хемокины CCL1 , CCL2 , CCL3 - вызывают переориентацию иммунного ответа в пользу Th2-звена, т.е. несколько менее эффективного гуморального ответа по сравнению с клеточным.
На основании вышесказанного следует признать, что защитные факторы иммунитета не вполне совершенны, т.к. не всегда могут элиминировать некоторые "хитрые" вирусы из организма хозяина. Несмотря на сильный иммунный контроль литической фазы инфекции, гамма-герпесвирусы все-таки устанавливают латенцию. Защитные реакции организма при этом вполне достаточны, чтобы эффективно контролировать репликацию вирусов, предупреждать их реактивацию и развитие тяжелых клинических форм инфекции. В последнее же время в опытах по экспериментальной вакцинации на модели гамма-герпесвируса мышей HV68 была показана ведущая роль CD4+T-клеток и CD8+T-клеток не только в контроле продуктивной, но и в предупреждении латентной инфекции.
Новые подходы к вакцинации с помощью литических и латентных Т-клеточных и нейтрализующих эпитопов вирусных белков и соответствующих ДНК-вакцин открывают хорошие перспективы для усиления или компенсации недостаточной функции иммунной системы в защите против многих вирусных инфекций.
Смотрите также:
